La devastadora enfermedad de alzhéimer es el reto científico, médico, social, familiar, económico e incluso político más relevante del siglo XXI. Las demencias afectan a 55 millones de personas en el mundo, cifra que podría duplicarse cada 20 años, de no encontrarse soluciones farmacoterapéuticas para las mismas.

De esta llamativa y tenebrosa cifra de demencias, el 60-80% corresponde a enfermos de alzhéimer. No hay tratamiento.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (“Food and Drug Administration”, FDA) ha aprobado recientemente algunos anticuerpos monoclonales que reducen la carga cerebral de amiloide beta y mejoran la cognición. Sin embargo, sus efectos clínicos son modestos.

Es necesario continuar buscando nuevas dianas y sus ligandos, no relacionados con el péptido amiloide beta.

En 2021, la revista “Annals of Internal Medicine” publicó un estudio farmacoepidemiológico que revelaba que el 30% de los adultos de 60 o más años en los Estados Unidos (aproximadamente 19 millones) seguían tomando bajas dosis de aspirina, siendo estos sujetos personas con factores de riesgo cardiovascular.

Este dato resulta sorprendente, dado que desde 2018, las guías médicas desaconsejan su uso. Aún más llamativo es el hecho de que 3 millones de personas consuman aspirina por su cuenta, sin prescripción médica.

En un comentario breve publicado en la revista “JAMA”, se argumenta que el riesgo de sangrado y otros efectos adversos probablemente supera el pequeño beneficio cardiovascular que puede ofrecer.

Sería interesante conocer la situación del uso de aspirina en España en personas mayores de 60 años con riesgo cardiovascular. El profesor Francisco de Abajo, catedrático de farmacología clínica en la Universidad de Alcalá de Henares, que ha realizado diversos estudios farmacoepidemiológicos sobre la aspirina y el riesgo cardiovascular, seguramente podría ofrecer una respuesta fundamentada a esta cuestión.

La esperamos con curiosidad.

Las estatinas reducen los niveles circulantes de colesterol al inhibir la enzima clave de su síntesis, la hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa. Además, atenúan la inflamación al disminuir la producción de citocinas, reducir el contenido de macrófagos en la placa de ateroma y la inflamación de la íntima vascular, suprimen la expresión del factor de necrosis tumoral alfa y las metaloproteinasas de la matriz extracelular.

También minimizan el remodelado del ventrículo izquierdo tras un infarto, disminuyen la incidencia de accidentes cardíacos y mejoran la supervivencia posinfarto. Asimismo, reducen la frecuencia de episodios de claudicación en la enfermedad arterial periférica y el riesgo de ictus.

Con este perfil farmacológico, reduciendo el colesterol y ejerciendo efectos antiinflamatorios pleiotrópicos, no sorprende que las estatinas (especialmente la eficaz atorvastatina) se utilicen para reducir el riesgo cardiovascular, que es tan elevado en la creciente población obesa y sedentaria. ¿Y las medidas higiénico-dietéticas? Para reflexionar.

El profesor Francisco Abad, del Hospital de La Princesa de Madrid, impartió una conferencia que tuve el placer de escuchar el pasado 3 de octubre de 2024, en la sede de la Fundación Ortega-Marañón, dentro del programa docente y de formación organizado por la FTH en colaboración con dicha Fundación.

Fue interesante descubrir que España es el primer país europeo en incorporar 12 pruebas farmacogenéticas en la Cartera de Servicios del Sistema Nacional de Salud. Además, se ha establecido el compromiso de ampliar y actualizar estas pruebas conforme a la evidencia científica y la prevalencia de polimorfismos en la población.

La farmacogenética estudia la variabilidad genética individual para administrar el fármaco y la dosis adecuada a cada paciente. Aunque su avance ha sido lento, ahora parece haber alcanzado velocidad de crucero.

¿Llegará el día en que cada persona cuente con una “tarjeta genética” que indique cómo tratarle (y no mal-tratarle) en una emergencia o en cada visita al médico?

La FTH y la Fundación Ortega-Marañón organizan conjuntamente una serie de conferencias sobre el medicamento. La del jueves 17 de octubre de 2024 fue impartida por el economista Alberto Querejeta, de Farmaindustria, y versó sobre “Aportaciones sociales de los medicamentos en la historia y la cultura”.

Querejeta resumió dichas aportaciones en un decálogo que incluía: crecimiento económico, transformación de la salud pública, mejora en la esperanza y calidad de vida, generación de empleo para los jóvenes, protección ante futuras pandemias, colaboración público-privada, entre otros.

Algunos ejemplos que ilustran este impacto del medicamento en la sociedad son:

1. En los años 60, el haloperidol vació los antiguos manicomios.
2. A principios del siglo XXI, el imatinib llegó para curar la mortal leucemia mieloide crónica.
3. En la última década, el antiviral sofosbuvir ha curado a muchos pacientes con hepatitis C.
4. En los años 90, el antisecretor omeprazol junto con antibióticos está eliminando el Helicobacter pylori y curando enfermedades como la úlcera gastroduodenal.

Mayor longevidad, mejor calidad de vida y seguridad ante la enfermedad; eso es el medicamento.

No parece fácil imitar el trabajo regenerativo del tejido nervioso que realiza la naturaleza con sus prodigiosas herramientas: las ingeniosas células madre adultas y los poderosos factores neurotróficos. Se ha intentado en enfermedades como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, pero utilizar exógenamente los factores neurotróficos es complicado, ya que no permean la barrera hematoencefálica. Una alternativa es inducir los factores neurotróficos endógenos mediante pequeñas moléculas administradas exógenamente, que sí logran atravesarla.

En 2019, la profesora Isabel Fariñas (Universidad de Valencia) impartió la “Lección Conmemorativa Teófilo Hernando” en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, impresionando con su trabajo sobre células madre y regeneración nerviosa, premiado con el Premio Nacional de Investigación 2024 “Ramón y Cajal”.

En los Estados Unidos funcionan dos grandes estructuras para coordinar y dirigir las investigaciones en ciencias médicas, en el ámbito de enfermedades importantes de las que sabemos poco. Se trata de una coalición entre la industria farmacéutica, fundaciones y gobierno (“Coalition Against Major Diseases”, CAMD) y de un consorcio de 6.500 investigadores para intercambiar datos clínicos (“Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC).

La enfermedad de Alzheimer está en el punto de mira de estas dos ambiciosas estructuras y de otros miles de investigadores en todo el mundo. Pero a pesar de este ingente esfuerzo, no se encuentra un tratamiento capaz de frenar, siquiera discretamente, su progresión imparable hacia la demencia. 

Quizás debamos dejar en la cuneta el otrora dogma de la cascada: amiloide➡️calcio➡️fosfotau ➡️muerte neuronal; y dirigir más esfuerzos a otras dianas patogénicas con potencial farmacoterápico. Así lo decidió en su día la “Alzheimer’s Drug Discovery Foundation” estadounidense, que dejó de financiar los ensayos clínicos con compuestos cuyas dianas estuvieran dirigidas al péptido amiloide beta.

La Comisión Europea, las agencias nacionales reguladoras del medicamento y la Agencia Europea del Medicamento confeccionaron una normativa reguladora de los ensayos clínicos (EU Clinical Trials Regulation no. 536/2014, CTR) que entró en vigor en enero de 2022, aunque se gestó en 2014. Su objetivo es simplificar, armonizar y agilizar el proceso de autorización de los ensayos clínicos nacionales y multinacionales.

Acaba de aparecer un comentario sobre el tema en la revista Nature Reviews Drug Discovery (23:797-798, 2024). Lo firman algunos miembros de agencias reguladoras europeas de medicamentos (Holanda, Suecia, Alemania, España, Austria, Irlanda). La idea es optimizar la investigación clínica en Europa, que es de gran calidad pero que parece estar estancada durante la última década.

Creo que la tremenda burocracia en torno al ensayo clínico enlentece las complejas etapas de su desarrollo. Por ello, intentar mejorar la burocracia con nuevas normas burocráticas, despierta serias dudas. No es fácil poner de acuerdo a los 27 países de la Unión Europea. Quizás lo importante en este momento es tener acceso fácil a la información sobre las medidas que se vayan implementando para desarrollar en Europa una investigación clínica más innovadora y competitiva.

Las grandes moléculas (monoclonales, proteínas) protagonizan la I+D de nuevos medicamentos. Pero todavía hay amplio margen innovador para las pequeñas moléculas, caso de la xanomelina, un muscarinomimético dual M1/M4 que la FDA acaba de aprobar para la esquizofrenia. 

KarXT (“Cobenfy”, de Karuna Therapeutics, una empresa subsidiaria de Bristol Myers Squibb) es una combinación a dosis fijas de xanomelina y trospium.

La xanomelina permea bien la barrera hematoencefálica y activa los receptores muscarínicos para la acetilcolina M1 y M4, ubicados en áreas cerebrales afectadas por la esquizofrenia. El problema de los efectos gastrointestinales secundarios a las acciones colinomiméticas muscarínicas periféricas de la xanomelina (náuseas, dispepsias, vómitos) se compensan con la adición de trospium a la xanomelina, un “todoterreno” antimuscarínico periférico que no cruza la barrera y, por ende, no interfiere con los efectos agonistas muscarínicos centrales de la xanomelina, base de sus efectos antipsicóticos.

A juzgar por el interés de otras compañías en esta novedosa estrategia farmacoterápica en el tratamiento de la esquizofrenia, que están desarrollando otros agonistas muscarínicos (M1, M4 o M1/M4), las expectativas millonarias de futuras ventas son harto atractivas. 

¿Va a desplazar esta nueva medicación antipsicótica a los clásicos fármacos antidopaminérgicos D2 que durante 70 años han sido la base del tratamiento de los pacientes esquizofrénicos? No creo. En todo caso, una asociación entre ambas medicaciones (M1/M4 y D2) podría desplegar un efecto terapéutico sinérgico, hecho que Karuna está explorando en un estudio fase III que está realizando. 

(más información en: Katie Kingwell, Nature Reviews Drug Discovery 2024, 23:803)

La farmacéutica UCB acaba de anunciar que en un ensayo clínico de fase II su anticuerpo monoclonal bepranemab mitigó la acumulación de la proteína tau en el cerebro, sin que afectará el avance de la enfermedad en pacientes de alzhéimer. Este anticuerpo tiene como diana la región media de la molécula de la proteína tau; este resultado negativo frena las esperanzas farmacoterápicas de otros anticuerpos similares.

La tau estabiliza los microtúbulos en el cerebro normal. Pero en el cerebro del paciente con alzhéimer forma husos neurofibrilares intraneuronales tóxicos que, se piensa, se propagan extracelularmente a otras neuronas. De ahí la creencia de que un anticuerpo anti-tau podría detener esta propagación y, por ende, frenar la progresión de la neurodegeneración. 

Los primeros anticuerpos que se desarrollaron para el alzhéimer se dirigieron a la región N-terminal de tau; cuatro de ellos fracasaron. Tres de ellos se dirigieron a la región C-terminal de tau; dos de ellos fracasaron y uno se encuentra en fase I. Se predijo que los anticuerpos dirigidos contra la zona central de tau serían más eficaces; también fracasaron. Otros anticuerpos con esta diana central se encuentra activo en fase II y aún otro más se halla en fase III. 

El caso del brepanemab es frustrante. Como se ha mencionado, es un anticuerpo dirigido contra la zona central de tau, en un epitopo que incluye los amino ácidos 235 a 250. Se sometió a un ensayo clínico de fase III en 426 pacientes con alzhéimer en estadíos prodrómico o leve. Tras 80 semanas de tratamiento, el bepranemab enlenteció la acumulación de tau en un 33-58%, medida con PET (tomografía de emisión de positrones). Sin embargo, la escala de demencia no se modificó (cognición y función); es más, el grupo placebo fue incluso mejor.

El curso de los estudios con anticuerpos anti-amiloide beta (Aβ) y anti-tau parece seguir el mismo camino de decepcionantes fracasos. Por ello reviste interés el estudio en fase III de Eisai que combina su anticuerpo anti-Aβ lecanemab con su anticuerpo anti-tau etalanetug (E2814). Toca esperar a los resultados, que esperemos sean alentadores.

Durante 70 años el tratamiento de la esquizofrenia se ha fundamentado en fármacos cuya diana era el receptor dopaminérgico D2; los antipsicóticos atípicos tienen además una segunda diana, el receptor de serotonina 5-HT2A. Esta medicación ha sido eficaz pero con un coste notable de reacciones adversas: el bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica genera parkinsonismo medicamento y los antipsicóticos atípicos exhiben efectos metabólicos y endocrinos no deseables.

Hace años que se ha venido proponiendo una diana alternativa, el receptor muscarínico. Sin embargo, los efectos adversos resultantes de la estimulación de los receptores muscarínicos periféricos ha impedido la introducción en la clínica de estos agonistas. Hasta ahora.

Una ingeniosa combinación de xanomelina y trospio podría despejar el camino hacia la clínica de la terapia muscarínica en la esquizofrenia. La primera es un agonista de receptores muscarínicos M1/M4, que ejerce sus efectos antipsicóticos centralmente; el segundo es un antagonista muscarinico panreceptorial, que no cruza la barrera hematoencefálica y yugula así los efectos adversos muscarínicos periféricos del primero (náuseas, vómitos). La combinación ha sido aprobada recientemente por la FDA.

Queda la duda sobre la indicación de esta asociación como terapia adyuvante a los clásicos antipsicóticos o si se podrá utilizar este fármaco muscarínico como terapia aislada en la esquizofrenia. Los ensayos clínicos hablarán.

Al activarse por la morfina y derivados el receptor de morfina tipo mu (MOR, acrónimo del inglés “Morphine Receptor”) se produce una potente analgesia. Pero a costa de relevantes efectos adversos como dependencia, tolerancia, euforia y depresión de la respiración.

La sobreprescripción de esta medicación en los EEUU en los años de 1990 ocasionó un aumento del uso indebido de opioides y un considerable aumento de muertes por heroína. El problema se agravó con el abuso de los opioides sintéticos tipo fentanilo. Así en el año 2022, en los EEUU murieron 82.000 personas por sobredosificación de opioides.

Conseguir analgesia sin los efectos adversos inherente al uso de opioides es un viejo objetivo científico, que se ha acompañado de continuos fracasos. Ahora podría abrirse un prometedor camino con los llamados fármacos opioides alostéricos. Se trata de combinar un opioide potente (morfina, fentanilo) con un modulador alostérico que se une a un sitio distinto del agonista, en el receptor MOR. Se han sintetizado algunos de estos ligandos alostéricos, pero todavía con limitaciones de tipo farmacocinético. Quizás con esta asociación se logre potenciar la analgesia con dosis menores de opioides y, consiguientemente, con menores efectos adversos. 

(ver más en N. Ramos-González et al. TIPS 46, 2, 2025).