Terapias para la Esclerosis Lateral Amiotrófica
Torres-Rico, M.; Marín-Rodríguez, B.; Arasmou-Idrovo, M. S.; García A. G.; Pascual-Guerra J. Drug Combination to Slow Down the Progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Curr Treat Options Neurol 27, 24 (2025). https://doi.org/10.1007/s11940-025-00835-9
Reposicionamiento de fármacos para enfermedades neurológicas
Pascual-Guerra, J., Torres-Rico, M., Marín-Rodríguez, B., Arasmou-Idrovo, M.S., García, A.G., Rodríguez-Navarro, J.A. & Paíno, C.L. Repurposed Drugs to Enhance the Therapeutic Potential of Oligodendrocyte Precursor Cells Derived from Adult Rat Adipose Tissue. Cells 2025, 14, 533. https://doi.org/10.3390/cells14070533
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1. Reposicionamiento de fármacos para la neuroprotección en enfermedades neurodegenerativas
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2. Canales de calcio dependientes de voltaje y exocitosis
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3. Diseño, síntesis y caracterización de entidades químicas con proyección cardiovascular
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4. Caracterización de receptores para neurotransmisores
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5. Mecanismo de acción de nuevos fármacos en comparación con otros de referencia
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6. Muerte celular y citoprotección farmacológica
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7. Isquemia e infarto cerebral: actividad neuroprotectora con combinación de fármacos
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8. Sinergia neuroprotectora mediante combinación de fármacos
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9. Búsqueda de nuevas dianas con potencial neuroprotector
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10. Diseño y síntesis de nuevas entidades químicas con potencial neuroprotector
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11. Neurotoxicidad del líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA
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12. Ratón transgénico modelo de enfermedad de Alzheimer
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13. Ratón transgénico modelo de enfermedad de Huntington
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14. Ratón transgénico modelo de ELA: tratamiento crónico con bloqueante del receptor purinérgico P2X7
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15. Degeneración de retina y retinoprotección farmacológica
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16. Dolor neuropático: fármaco descubierto e investigado en la FTH
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17. Rata SHR modelo de hipertensión genética: prevención de hipertensión con resveratro
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18. Farmacología del músculo liso vascular: alteraciones mitocondriales en rata hipertensa SHR
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19. Triada de dianas farmacológicas para la regulación de señales de calcio y exocitosis
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1. Reposicionamiento de fármacos en el contexto de la neuroprotección en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
Esta actividad se desarrolla en los laboratorios de la Fundación con técnicas de cribado farmacológico en cultivos de líneas celulares partiendo de una quimioteca con medicamentos en uso clínico, según se ilustra en el siguiente artículo:
Este trabajo se ha llevado a cabo en la FTH, en colaboración con la Universidad de Alicante. En la figura se representan las tres dianas que se están explorando actualmente en el contexto de la neuroprotección farmacológica.
Figura: Representación gráfica de la hipótesis de la triada de fármacos para mitigar la entrada de calcio vía canales Cav1, Orai1 y P2X7. Con esta estrategia se busca combatir la neuroinflamación, favoreciendo así la neuroprotección y retrasando la progresión de enfermedades neurodegenerativas hacia estadíos más avanzados.
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Figura: El compuesto 22 exhibió un pronunciado efecto activador de los canales de calcio del subtipo L (Cav1); véase su estructura química en comparación con otros “agonistas” de canales L.
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4. Caracterización de receptores para neurotransmisores
En la FTH hemos utilizado con frecuencia las técnicas de unión de radioligandos a membranas y células. Este objetivo estaba dirigido a la caracterización de un determinado receptor para un neurotransmisor. Para ello, nos valíamos de agonistas y antagonistas específicos para ese receptor, marcados radiactivamente con tritio o con carbono-14.
En el artículo siguiente se caracterizó la expresión de receptores dopaminérgicos D2 (pero no los D1) en células cromafines bovinas.
Figura: En esta figura se muestra una gráfica del artículo en cuestión, que ilustra la saturación, con concentraciones crecientes, de un ligando radioactivo para receptores dopaminérgicos en membranas del cuerpo estriado de rata.
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Figura: Efectos de la dotarizina (10 µM) sobre las elevaciones citosólicas de calcio, inducidas por K⁺ en células cromafines.
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Figura: Muerte celular inducida por la entrada excesiva de calcio vía canales de calcio L (Cav1). La nimodipina proporciona citoprotección total.
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Figura: Neuronas apoptóticas con sus núcleos fragmentados
Figura: La combinación de citicolina y nimodipina produce una mayor reducción del volumen del infarto cerebral, en comparación con cada fármaco administrado separadamente.
Figura: Solo la combinación de citicolina y nimodipina redujo el número de neuronas apoptóticas, identificadas con la técnica de túnel.
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8. La conjetura sobre sinergia neuroprotectora con la combinación de fármacos, hecha realidad
En la FTH se ha explorado con insistencia la conjetura en el sentido de que la combinación de fármacos muestra mayor eficacia (aditividad o sinergia) para rescatar de la muerte a las neuronas vulnerables en el ictus, los traumatismos del sistema nervioso y las varias enfermedades neurodegenerativas.
El artículo siguiente demuestra experimentalmente esta provocativa hipótesis:
Figura: Administradas por separado, la galantamina (G) y la melatonina (M), a concentraciones bajas, no rescatan a las neuronas vulnerables sometidas a un ambiente de estrés oxidativo. Sin embargo, la combinación de los dos fármacos a dosis bajas, sí que ejerció un significativo efecto neuroprotector. Las concentraciones más altas de los fármacos administrados individualmente, sí que ejercieron un efecto neuroprotector. El experimento demuestra que la combinación de dosis umbrales de fármacos ejerce neuroprotección sinérgica, con un potencial de efectos adversos menor.
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Figura: Muerte neuronal producida por la incubación de rodajas de hipocampo de rata, con concentraciones crecientes de veratridina (sobrecarga de rodio y calcio).
Figura: Neuroprotección producida por concentraciones crecientes del compuesto CGP37157, un bloqueante del intercambiador NA+/Ca2+/Li+ mitocondrial, en rodajas de hipocampo incubadas con veratridina.
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Figura: Viabilidad neuronal medida con ensayo MTT después de incubación con ALS/CSF solo o co-incubado con 10 μM de riluzol (Ril), 300 nM de resveratrol (Resv) y ambos juntos, en cultivos primarios de neuronas motoras de corteza cerebral de rata. Obsérvese la neuroprotección inducida por el antioxidante resveratrol y el paradójico antagonismo por el riluzol del efecto neuroprotector del resveratrol.
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12. Ratón transgénico modelo de enfermedad de Alzheimer
En la FTH hemos trabajado y trabajamos con ratones transgénicos modelos de enfermedades neurodegenerativas. En el modelo que nos ocupa, el APP/PS1 de alzhéimer, se investigaron las alteraciones de la exocitosis con implicaciones en el fracaso sináptico a nivel neuronal que acontece en esta enfermedad, según se ilustra en la figura de este artículo:
Figura: La médula adrenal del ratón APP/PS1 no muestra agregados del péptido Aβ (paneles C y D) mientras que sí aparecen en el hipocampo (paneles E y F). A pesar de ello, la espiga neurosecretora es más rápida pero posee un menor contenido cuántico en la célula cromafín del ratón APP/PS1, con respecto al ratón silvestre (panel D).
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13. Ratón transgénico modelo de enfermedad de Huntington
Este modelo de ratón acarrea la mutación que define la enfermedad de Huntington con las alteraciones en la exocitosis y la actividad muscular. En el siguiente artículo se estudiaron varios de esos parámetros:
Figura: Tinción inmunohistoquímica para huntingtina mutada (Htt) en células cromafines de la médula adrenal de ratones R6/1 en etapas pre-enfermedad (2 meses de edad, 2m) antes de que aparezcan alteraciones motoras fenotípicas.
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Figura: Inicio de la enfermedad en ratones SOD1G93A con ELA tratados i.p. 4 veces por semana con vehículo (naranja) o 30 mg/kg JNJ-47965567 (verde). (C) Probabilidad de inicio en el subgrupo de hembras. Análisis realizado con regresión de Cox, considerando la edad en la primera inyección como covariable. Diferencias significativas a P<0.05.
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15. Degeneración de la retina y retinoprotección farmacológica
El ratón rd10 es un buen modelo de distrofia retiniana hereditaria que conduce a la ceguera. En este modelo estamos estudiando el potencial efecto neuroprotector con fármacos relacionados con el receptor P2X7 y con canales de calcio. Más abajo se da un ejemplo sobre el tipo de estudios que se están realizando en colaboración con la Universidad de Alicante.
Figura: Expresión de P2X7R en retinas de ratón analizada por inmunohistoquímica. Secciones transversales de retinas de un ratón C57BL/6J representativo (A,D,G) y de ratones rd10 en etapas tempranas (B,E,H) y tardías (C,F,I), teñidas con anticuerpos contra P2X7R (A–C,G–I). Los núcleos fueron teñidos con TO-PRO (D–F). En ratones C57BL/6J, la fluorescencia inmunopositiva contra P2X7R se localiza principalmente en la INL y GCL. Barra de escala: 50 µm.
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Figura: Efectos antialodínicos de BIS014 en dolor neuropático inducido por el quimioterápico anticanceroso paclitaxel.
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Bomfim GHS, Musial DC, Méndez-López I, Jurkiewicz A, Jurkiewicz NH, Padín JF, García AG. Chronic resveratrol consumption prevents hypertension development altering electrophysiological currents and Ca2+ signaling in chromaffin cells from SHR rats. Cell Signal. 2020 Dec:76:109811.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33075487/ -
Figura: Triadas funcionales responsables de la generación de transitorios locales altos de Ca2+ y la secreción de catecolaminas en células cromafines: Papel regulador de los canales de calcio voltaje-dependientes (VOCC), el retículo endoplásmico y la mitocondria.
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