A finales de los años de 1960, cuando era alumno interno en la consulta del profesor Luis Felipe Pallardo en la Cruz Roja de Madrid, hice la historia clínica del paciente EJC, de 35 años de edad y una historia de 3 meses con cefaleas occipitales intensas, más pronunciadas al despertar por las mañanas. Estas cefaleas se asociaban ocasionalmente con náuseas y vómitos. En la exploración física me sorprendió que su presión arterial fuera de 220/140 mmHg, con una frecuencia cardiaca de 92 lpm. El fondo de ojo presentaba hemorragias bilaterales en forma de llamas, exudados y un marcado espasmo arterial. No había papiledema. A la auscultación aprecié un latido prominente en el quinto espacio intercostal, un murmullo sistólico apical blando y un cuarto sonido cardiaco agudo. La auscultación pulmonar y abdominal y el resto del examen físico fueron normales. Al interesarme por el origen de la presión arterial elevada, el paciente comentó que 3 años antes era normal y que su padre, un tío carnal paterno y un hermano mayor eran hipertensos. El electrocardiograma reveló una hipertrofia ventricular izquierda y no había indicios radiológicos de hidronefrosis. El cuadro era compatible con una hipertensión arterial esencial.

Preguntas de estudio

95.1. Obviamente, el objetivo inicial era llevar sus presiones arteriales sistólica y diastólica a niveles normales, con solo la restricción de sal y ejercicio físico. (F)

Una presión arterial de 220/140 mmHg requiere un intenso tratamiento farmacológico, además de la pauta higiénico-dietética; por tanto, la cuestión que se plantea es inadecuada.

95.2. Al régimen dietético se adicionaron 50 mg/día de hidroclorotiazida, 50 mg/día de atenolal y 0,2 mg de clonidina cada 8 h, una terapia indicada en el tratamiento de las crisis hipertensivas. (F)

No es cierto pues el diurético tiazídico hidroclorotiazida, el betabloqueante adrenérgico atenolol y el bloqueante alfa2 adrenérgico clonidina controlan la presión arterial elevada solo tras varios días o semanas de tratamiento.

95.3. A las 72 h de iniciado el tratamiento con hidrocloriatizida, atenolol y clonidina, la presión arterial de EJC era de 210/120 mmHg, por lo que se decidió continuarlo una semana más. (F)

Ciertamente, en los 3 días iniciales del tratamiento hubo un leve descenso de 10 mmHg en la presión arterial sistólica y de 20 mmHg en la presión arterial diastólica. Por tanto, era urgente recurrir a un potente vasodilatador.

95.4. En aquella época estaban disponibles dos potentes vasodilatadores, la hidrolazina y el diazoxido. Así pues, se decidió sustituir la medicación inicial por estos dos vasodilatadores. (F)

Este cambio brusco de medicación no sería prudente. La clonidina hay que retirarla lentamente para evitar una hipertensión de rebote. Por otra parte, el betabloqueante cardioselectivo atenolol redujo discretamente la frecuencia cardiaca y la presión arterial sistólica (por reducir el gasto cardiaco). Parecía, pues, indicado retirar la clonidina y adicionar un vasodilatador.

95.5. El régimen terapéutico consistió en la continuación con hidroclorotiazida y el atenolol y sustituir la clonidina por hidralazina. (V)

En efecto, la combinación betabloqueante-vasodilatador es congruente porque se previene la taquicardia refleja secundaria a la vasodilatación periférica. Hoy se dispone de otras eficaces medicaciones antihipertensivas que habrían sido más eficaces y seguras para tratar al paciente EJC. Por ejemplo, los calcio-antagonistas, los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina o los inhibidores del receptor A1 para la angiotensina II.

Un varón de 80 años acudió a urgencias con un dolor torácico. En cardiología le diagnosticaron una angina inestable con leve derrame pericárdico y obstrucción subtotal de la arteria coronaria derecha. Se le practicó una angioplastia con stent coronario farmacoactivo y se inició tratamiento antiplaquetario y con la estatina rosuvastatina. (adaptado de DF Niedrig et al. 2023, Eur J Hosp Pharm Sci Proc y comentado por Antia Gómez y Ana Casajús, PdF-2024, 30:95-96).

Preguntas de estudio

94.1. El paciente sufrió un cuadro de fracaso multiorgánico seguramente relacionado con el doble tratamiento antiplaquetario (aspirina y clopidogrel). (F)

Es improbable que estos dos fármacos sean la causa de este grave cuadro.

94.2. La creatina cinasa y la mioglobina estaban muy elevadas. (V)

Estos dos datos sugieren una miopatía tóxica vinculada al uso de rosuvastatina. Ello es harto probable, pues esta elevación se ha vinculado al uso de estatinas hipocolesterolemiantes y a una lesión muscular.

94.3. Sin embargo, resulta extraño que el cuadro de fracaso multiorgánico se desarrollara tan rápidamente, tras el inicio del tratamiento con la estatina; debía haber algún problema adicional. (V)

En efecto. La rosuvastatina se elimina principalmente (90%), sin cambios, a través de la bilis. De alguna manera, esta eliminación estaría alterada en el paciente.

94.4. En la eliminación biliar de la rosuvastatina intervienen los transportadores OATB1B1 y BCRP, que debían estar afectadas en el paciente. (V)

Es cierto. La genotipación reveló que ambos transportadores estaban alterados.

94.5. Todas las estatinas poseen un riesgo similar de producir una miopatía tóxica. (F)

No es así ya que el perfil farmacocinético y su potencial de interacción con otros fármacos difiere con las distintas estatinas. El riesgo de miopatía requiere, pues, una evaluación personalizada de cada paciente.

El diámetro de la pupila es el resultado del balance funcional entre el tono de su músculo esfínter (músculo circular; constrictor) y su músculo radial (dilatador). El primero está inervado por fibras parasimpáticas procedentes del nervio oculomotor (tercer par craneal); el segundo está inervado por fibras simpáticas procedentes del ganglio cervical superior. Los fármacos que afectan el diámetro pupilar son numerosos.

Preguntas de estudio

93.1. La aplicación tópica de fenilefrina se utiliza para producir midriasis y explorar el fondo de ojo. (V)
En efecto. La fenilefrina es un agonista de los receptores adrenérgicos alfa que median la contracción del músculo radial, produciendo midriasis. Remeda la estimulación del sistema nervioso simpático, que produce midriasis por liberar noradrenalina de las terminaciones nerviosas.

93.2. Los fotorreceptores de la retina son extremadamente sensibles a los radicales libres. Y por ello, la intensa luz del sol los dañaría a no ser porque la activación parasimpática produce una miosis intensa por la acción de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos de las fibras del músculo circular. (F)
Todas las afirmaciones de esta cuestión son ciertas, excepto la del final sobre receptores nicotínicos que es falsa. En realidad, los receptores sobre los que actúa la acetilcolina durante la iluminación del ojo son del tipo muscarínico, que median la eficaz contracción del músculo circular para producir miosis.

93.3. La atropina es el fármaco más utilizado como midriático y ciclopléjico. (F)
Es, en efecto, el fármaco más potente y de larga duración (1 semana o más) para producir midriasis y cicloplejia, con alteración de la acomodación. Precisamente, por esa prolongada duración de acción de sus efectos, la atropina se utiliza solo en contadas ocasiones.

93.4. La tropicamida produce midriasis y cicloplejia, como la atropina, pero su duración de acción es sustancialmente menor. (V)
En efecto. Por eso se utiliza frecuentemente en oftalmología para efectuar exploraciones oculares rápidas.

93.5. La fenilefrina y tropicamida pueden administrarse conjuntamente para lograr un efecto midriatico más eficaz. (V)
Así es. A veces un solo fármaco no produce una midriasis adecuada y su asociación es más eficaz.

Partiendo de un error de su técnico de laboratorio, el profesor Robert F. Furchgott (Universidad de Nueva York) hizo una observación genial. El técnico en cuestión, trabajando con tiras de aorta de conejo, obtenía un ligero efecto vasoconstrictor con la acetilcolina; tampoco obtuvo el esperado efecto relajante en una preparación previamente contraída con noradrenalina. Un día, Furchgott sugirió al técnico que utilizara anillos, en vez de tiras helicoidales de aorta de conejo, que también contraía con noradrenalina; esta vez, la acetilcolina si que produjo la relajación del tejido aórtico. Este hallazgo lo publicó en 1980 en la afamada revista Nature (RF Furchgott y JV Zawadzki:, Nature 288: 373-376, 1980) y le valió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1998.

Preguntas de estudio

92.1. Para estudiar el potencial efecto vasodilatador de un fármaco en un segmento arterial, primero es preciso contraerlo con noradrenalina. (V)

En efecto; la noradrenalina es un agonista de los receptores adrenérgicos alfa del músculo liso vascular, que media la vasoconstricción. Para el estudio del efecto vasodilatador de la acetilcolina antes es preciso imprimir un tono vasoconstrictor al segmento arterial. No se puede relajar un vaso ya relajado.

92.2. La acetilcolina no relajó las tiras de aorta; los anillos de aorta, si. Ello se debe a que en los anillos estaba preservado el endotelio mientras que la manipulación de las tiras durante su preparación, lo destruía. (V)

Así ocurrió. Furchgott intuyó que el endotelio secretaba alguna sustancia vasoactiva.En consecuencia, la destrucción accidental o intencionada del endotelio, caso de las tiras de tejido aórtico, revertía el efecto vasodilatador de la acetilcolina.

92.3. Furchgott intuyó que la acetilcolina producía su efecto vasodilatador solo en los anillos de aorta, porque liberaba un factor relajante vascular del endotelio intacto. (V)

Así es. A través de la estimulación de un receptor muscarínico en la célula endotelial, la acetilcolina estimula la liberación de óxido nítrico, que actúa sobre el músculo liso de la pared vascular, produciendo su relajación. Si no hay endotelio, no hay relajación.

92.4. En el tratamiento del ángor, la nitroglicerina, y los nitratos en general, producen su potente efecto vasodilatador coronario, por liberar óxido nítrico. (V)

Es cierto. El descubrimiento del óxido nítrico aclaró el misterioso mecanismo vasodilatador de la nitroglicerina, mediado por este gas.

92.5. El sildenafilo inhibe las fosfodiesterasa 5 en los cuerpos cavernosos del pene, produciendo su erección por liberar óxido nítrico. (F)

Es cierto que el sildenafilo inhibe la fosfodiesterasa 5. Pero el fármaco no causa la liberación directa de óxido nítrico de los nervios nitrérgicos. Lo que ocurre es que al inhibirse la enzima fofodiesterasa por el sildenafilo, se acumula más GMP cíclico, que media los efectos vasodilatadores del óxido nítrico, los potencia.

Lucía es estudiante de cuarto año de Arquitectura. Ha estado sometida a un gran estrés durante los exámenes, obteniendo muy malos resultados académicos. Todo ello, junto con un reciente fracaso sentimental, le ha producido un gran bache anímico, una considerable sensación de inseguridad y falta de autoestima. Un día decide automedicarse con las “pastillas” de su madre, que había sido diagnosticada de depresión endógena.  Tras varios días automedicándose, Lucía se prepara una noche un canapé de paté de hígado de pollo y unos trozos de queso (Camembert blue, queso fermentado). Tras la cena, comienza a sentir dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones que le causan una seria preocupación. Por ello, coge un taxi y acude al Servicio de Urgencias del Hospital, donde le encuentran una presión arterial de 200/110 mm de Hg. Durante la anamnesis, Lucía confiesa al médico que había tomado el medicamento de su madre, a la vez que le refiere que durante los últimos 2 meses ha dejado de tener interés por sus estudios y por cualquier tipo de relación social, despertándose de madrugada sin poder conciliar el sueño. Además, no tiene apetito, por lo que ha perdido 4 Kg en las últimas semanas. La exploración física y datos de laboratorio son normales. (Caso clínico adaptado de los problemas de farmacoterapia del Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid)

Preguntas de estudio

91.1. Cuando llegó a Urgencias Lucía estaba tomando seguramente desipramina. (F)

No es probable. La desipramina es un antidepresivo tricíclico que no presenta interacciones con los alimentos que Lucia tomó en la cena. Su efecto antidepresivo se debe al bloqueo de la recaptación neuronal de noradrenalina.

91.2. Las “pastillas” de la madre de Lucía contenían probablemente fluoxetina. (F)

También es improbable, ya que la fluoxetina debe su efecto antidepresivo a la recaptación selectiva del neurotransmisor serotonina (también denominada 5-hidroxitriptamina) y no interacciona con los alimentos que tomó Lucía.

91.3. Otro grupo farmacológico de antidepresivos, al que podría pertenecer el antidepresivo que tomó Lucia y que ocasionó su grave interacción con los alimentos, podría ser el de los inhibidores de la enzima monamino oxidasa. (MAO). (V)

Es cierto. Las graves interacciones de los inhibidores de la MAO (IMAO) con los alimentos que tomó Lucía, obliga a la eliminación de esos alimentos de la dieta del paciente que está tratándose con un IMAO.

91.4. Con los datos que le proporcionó Lucía, el médico de Urgencias identificó la fenelzina como el fármaco responsable de la brusca y peligrosa elevación de la presión arterial de Lucía. (V)

En efecto. Los quesos y el paté son ricos en la amina simpáticomimética indirecta tiramina, que se metaboliza por la MAO en hígado. La tiramina de esos alimentos cruza intacta la barrera hepática y llega en grandes cantidades a la circulación. Al ser una amina indirecta, penetra en las terminaciones de los nervios simpáticos que inervan las arterias, liberando noradrenalina que produce vasoconstricción y una crisis hipertensiva.

91.5. El médico que atendió a Lucía consideró que la sustitución de fenelzina por tranilcipromina (otro IMAO no selectivo e irreversible) seria una alternativa lógica. (F)

Es falso pues ambos fármacos (fenelzina y tranilcipromina) son inhibidores de la MAO y poseen un riesgo similar de interacciones con los alimentos tipo quesos fermentados o patés, ricos en tiramina.

Historia Clínica: Mujer de 70 años sin alergias medicamentosas conocidas, hipertensa de larga evolución y con síndrome ansioso-depresivo. Durante años recibía tratamiento con enalapril para control de su presión arterial y zolpidem por problemas de insomnio.Tras caída accidental y lesión en región lumbar, inicia tratamiento con metamizol magnésico (era la primera vez que lo tomaba) e ibuprofeno. A los 5 días acude a Urgencias por fiebre de varios días de evolución (hasta 39ºC) sin otra semiología asociada. Entre las pruebas complementarias destacaba un hemograma con 1200 leucocitos (6% neutrófilos, 86% linfocitos y 4.1% monocitos), sin afectación de hematíes ni plaquetas. La paciente fue ingresada, recibiendo antibioterapia de amplio espectro y factor estimulante de colonias. Se realizó una punción de médula ósea con serie granulocítica hipocelular como único hallazgo significativo. Tras normalización de hemograma y mejoría clínica fue dada de alta con el diagnóstico de neutropenia secundaria a metamizol.

Preguntas de estudio

90.1. La agranulocitosis implica la drástica diminución de todas las estirpes celulares de la sangre. (F)

No es así, pues se trata de una depresión selectiva del número de neutrófilos en sangre periférica. 

90.2. La agranulocitosis inducida por fármacos es de naturaleza idiosincrásica y depende de la dosis del fármaco. (F)

La naturaleza idiosincrásica de una reacción alérgica a un fármaco no está relacionada con su dosis.

90.3. La agranulocitosis es una reacción adversa frecuente asociada a varios fármacos en uso clínico. (F)

Es cierto que la agranulocitosis se ha asociado a varios fármacos, pero es infrecuente. En Europa la incidencia anual es de 3,4 casos por millón de habitantes.

90.4. La agranulocitosis asociada a fármacos es una reacción adversa grave que requiere siempre la hospitalización del paciente que la sufre. (V)

En efecto. Tal es el caso de la paciente de la historia clínica aquí presentada.

90.5. Además del metamizol, la agranulocitosis se ha asociado a otros muchos fármacos como ticlopidina, dobesilato cálcico, antitiroideos, antiinflamatorios, antibióticos beta-lactámicos. (V)

En efecto. Para más detalles ver Laporte et al. Arch Intern Med, (2005).

Un hombre de 48 años sufre un infarto de miocardio en octubre de 2006. Se trató con angioplastia coronaria y un stent farmacoactivo. Inició terapia anticoagulante con clopidogrel y ácido acetilsalicílico. Seis meses después sufre un nuevo infarto de miocardio anterior y se le vuelve a colocar un nuevo stent farmacoactivo. Continúa con el mismo tratamiento anticoagulante. En mayo de 2009 presentó un nuevo episodio de infarto debido a una coronaria obstruida que se trató con extracción del coágulo y angioplastia con balón. Cuatro meses después, un estudio farmacogenético reveló un genotipo del citocromo P450 CYP2C19 *2/*2, metabolizador lento. Ello podría explicar la limitada eficacia anticoagulante del clopidogrel.

[Caso clínico resumido de A. Gómez Fernández y A. Casajús Rey. Prescripción de Fármacos 30:63, 2024]

Preguntas de estudio

88.1. El clopidogrel es un profármaco. Al metabolizarse por el CYP2C19 hepático se transforma en su metabolito activo. (V)

Así es. Es ese metabolito el que ejerce el efecto anticoagulante por inhibir irreversiblemente el receptor plaquetario P2Y12, cuya estimulación por ADP desencadena la agregación plaquetaria.

88.2.  Una posibilidad que explique los reiterados episodios de infarto de miocardio de este paciente es que el CYP2C19 esté sobreactivado. (F)

Es falsa porque de ser así el clopidogrel se transformaría rápidamente en su metabolito activo y el efecto anticoagulante habría sido mayor.

88.3. De hecho, los reiterados episodios de infarto se debieron seguramente al metabolismo más lento del clopidogrel por el CYP20C19. (V)

En efecto, como se menciona en el caso clínico, la genotipación (tardía) del paciente reveló un genotipo metabolizador lento. Así, el metabolito activo se formaba más lentamente, con la merma concomitante de la eficacia antitrombótica del clopidogrel.

88.4. Aunque el paciente de esta historia superó sus reiterados episodios de infarto, su pronta genotipación habría disminuido su riesgo de sufrir esos episodios. (V) 

Así es; la genotipación de los pacientes con infarto tratados con clopidogrel determinará la velocidad de conversión del fármaco en su metabolito activo.

88.5. Un paciente cardiovascular metabolizador lento o intermedio asociado al CYP2C19 sugiere la sustitución del clopidogrel por prasugrel o ticagrelor. (V)

En efecto; así lo sugieren varias guías clínicas, aunque todavía continúa usándose el clopidogrel de forma importante.

En una “Sesión Clínica General Dr. Jesús Hurtado” del madrileño Hospital Universitario de La Princesa, escuché un caso clínico sobre la enfermedad de Still. Se trataba de una paciente peruana de 36 años que acudió a consulta aquejada de un cuadro de fiebre vespertina de hasta 39°C, rash, odinofagia y poliartritis sistémica. La velocidad de sedimentación globular (VSG), la ferritina y la proteína C reactiva (PCR) estaban por las nubes. El tratamiento de esta paciente se inició con 30 mg/día de prednisona oral, que produjo tan solo un control parcial de la enfermedad. Se recurrió entonces a fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), concretamente al metotrexato oral, que luego se siguió de su administración intravenosa, 50 mg/semana, que tampoco controló de manera completa la enfermedad. Se echó mano a continuación de los emergentes tratamientos biológicos, comenzando con el anti-TNFα infliximab, que logró un control parcial de la enfermedad durante 18 meses de tratamiento. También se utilizó el anakinra, un bloqueante del receptor para la interleucina 1. Finalmente, a pesar del uso combinado de inmunodepresores (azatioprina asociada a glucocorticoides, ciclosporina A, ciclofosfamida, clorambucilo), y tras 8 años de tormentosa enfermedad y múltiples ingresos, la paciente falleció como consecuencia de un cuadro de amiloidosis secundaria, enterocolitis por citomegalovirus y sepsis.

Preguntas de estudio

88.1. El tratamiento con prednisona estaba contraindicado en esta paciente. (F)

No es cierto ya que la enfermedad de still es una enfermedad inflamatoria sistémica que responde bien a los corticosteroides.

88.2. El caso de esta paciente constituye la manifestación más frecuente del Still, que responde bien al tratamiento. (F)

Es falsa porque la paciente era resistente a la prednisona.

88.3. Los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) están indicados en el tratamiento de la enfermedad de Still. (V)

En efecto, el FAME metotrexato (oral e intravenosamente) controla bien la enfermedad cuando su evolución no es tan grave como la que sufrió esta paciente.

88.4. Los fármacos biológicos anti-TNFα están indicados en pacientes que no responden a los FAME. (V)

Así es, pues la paciente no respondió al tratamiento con metotrexato; sin embargo, también el anti-TNFα tuvo tan solo una respuesta parcial.

88.5. Otra opción es el anakinra, un bloqueante para el receptor de la interlucina 1. (V)

Sí, es cierto que este biológico es una indicación en esta paciente, pero que tampoco funcionó. El caso clínico aquí expuesto no es el más frecuente; en el 80% de los casos, el Still responde mejor a la medicación FAME.

Una mujer de 44 años con VIH (infección por el virus de inmunodeficiencia humana) inició un tratamiento antirretroviral con la combinación de abacavir, lamivudina y dolutegravir. Transcurrida una semana, acudió al hospital con un cuadro de fiebre, cefalea, dolor de garganta y erupción cutánea generalizada. La suspensión del tratamiento antirretroviral yuguló el cuadro sintomático pero la reinstauración del tratamiento motivó un nuevo ingreso por vómitos, dolores abdominales, diarrea e hipotensión. ¿Qué estaba ocurriendo?

(Caso clínico comentado por Ana Casajús Rey y Antía Gómez Fernández, en Prescripción de Fármacos, 30(2): 33,2024).

Preguntas de estudio

87.1. La reexposición de la paciente a la tríada de fármacos antirretrovirales, sugiere una relación fármacos-reacciones adversas. (V)

La asociación entre un fármaco y una reacción adversa no es fácil de establecer. Sin embargo, cuando la reexposición al fármaco desencadena de nuevo la reacción, la relación causa-efecto es más que probable.

87.2.  La reacción de hipersensibilidad a abacavir se produce entre el 5 y 8 % de pacientes. (V)

Es cierto. La reacción se manifiesta como una erupción máculopapular de aparición tardía, a menudo con fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, fatiga, dolor abdominal y linfadenopatías.

87.3. La reacción de hipersensibilidad podría estar relacionada con el haplotipo HLA-B*57.01. (V)

En efecto, la genotipación de la paciente reveló que era portadora de este haplotipo.

87.4. En consecuencia, se decidió continuar el tratamiento disminuyendo la dosis de abacavir. (F) 

No es correcto. Una reacción de hipersensibilidad no depende de la dosis del fármaco.

87.5. El régimen antirretroviral se sustituyó por la tríada tenofovir, lamivudina y dolutegravir. (V)

En efecto; al eliminar el abacavir de dicho régimen se solucionó, lógicamente, el problema de la hipersensibilidad.

Una enfermera de 65 años sintió unas molestias abdominales. Era hipertensa y sufría de hiperlipidemia; por ello estaba tratándose desde hacía 10 años con una estatina. Atribuyó las molestias a la estatina y la suspendió por su cuenta pensando que las molestias serían debidas a un efecto hepatotóxico. Por ello dejó de tomarla y 1 año después, en su revisión médica, tenía un colesterol total de 270 mg/dL. La paciente seguía un régimen pobre en sal y tomaba diariamente un diurético ahorrador de potasio (37,5 mg de triamtereno, un diurético tiazídico (25 mg de hidroclorotiazida) y un betabloquenante cardi-selectivo (150 mg de metoprolol). La palpación profunda reveló la presencia de una masa pulsátil y dura en la línea media, a 10 cm por debajo del apéndice xifoides; la impresión diagnóstica inicial de un aneurisma abdominal aórtico se confirmó con utltasonografía y TAC. La paciente se intervino 5 días después, practicándole una aneurismectomía y la implantación de un stent. Al alta, se le prescribió una estatina y metoprolol de por vida. (Caso clínico adaptado de L. G. Futterman y L. Lemberg, Am J Critical Care 2005: 555-558).

Preguntas de estudio

86.1. La enfermera suprimió por su cuenta el tratamiento con la estatina pensando que su dolor abdominal podría ser debido a hepatotoxicidad. ¿Es así?. (F)

No. Si acaso la estatina podría producir dolor muscular, un efecto típico de las estatinas.

86.2.  Curiosamente, la paciente, que era hipertensa, estaba siendo tratada indebidamente con dos diuréticos. (F)

Es falsa porque el triamtereno es un diurético ahorrador de potasio mientras que la tiazida favorece la eliminación renal del catión.

86.3. Obviamente, el betabloqueante metoprolol estaba indicado en la situación aneurismática de la paciente. (V)

En efecto. El metoprolol es un betabloqueante cardioselectivo que inhibe los efectos taquicardiazantes e inotrópico-positivos de la catecolaminas, que contribuyen a la hipertensión arterial. Una elevada presión arterial puede provocar la rotura del aneurisma.

86.4. En el preoperatorio, la paciente se trató inadecuadamente con una estatina. (F) 

Es falsa porque está demostrado que las estatinas disminuyen el riesgo inherente a la intervención del aneurisma aórtico.

86.5. La paciente se dio de alta con la adecuada prescripción combinada de una estatina y metoprolol. (V)

Correcto. La estatina para prevenir la aterosclerosis arterial y el betabloqueante para la hipertensión y prevenir una posible recidiva del aneurisma.

En 2004 escribí un comentario sobre el tratamiento de la claudicación intermitente (CI), vigente entonces. La CI cursa con dolor, calambres o debilidad muscular; se manifiesta al andar y obliga al paciente a detenerse. Esta enfermedad arterial periférica afecta particularmente a las arterias iliofemoral y poplítea, así como a la tibial posterior y anterior. La lesión primaria es una placa ateromatosa que afecta a la íntima y estrecha progresivamente la luz vascular; ello genera una disminución del flujo sanguíneo y un cuadro isquémico que afecta a las extremidades inferiores, produciendo los síntomas de claudicación antes mencionados.

(Inspirado en A.G.García, Prescripción de Fármacos, 10:25-26, 2004).

Preguntas de estudio

85.1. La medicación vasodilatadora podría mejorar el cuadro fisiopatológico de la CI. (F)

Es falso; los vasodilatadores (tolazolina, nilidrina, isoxuprina, ciclandelato, papaverina) no son eficaces pues la propia isquemia es el más poderoso estímulo para la vasodilatación; por ello, en un miembro ya isquémico los vasodilatadores son ineficaces.

85.2.  Los betabloqueantes constituyen una indicación correcta en la CI. (F)

Es falsa porque de hecho, esta medicación puede agravar la isquemia. Por ejemplo, durante el ejercicio podría bloquear el efecto vasodilatador beta-2 adrenérgico de la adrenalina, particularmente los no selectivos (por ejemplo, el propranolol).

85.3. El cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, aumenta los niveles de AMP cíclico, con la consiguiente disminución de la agregación plaquetaria y la prevención de trombos arteriales. (V)

Es cierto. Pero además produce vasodilatación, disminuye la proliferación del músculo liso vascular y posee efectos hipolipemiantes.

85.4. Según el mecanismo de acción del cilostazol, cabe predecir que será eficaz en el tratamiento de la  CI. (V) 

En efecto. El cuadro patogénico de la CI implica la hipertrofia aerosclerótica de la pared vascular y la mayor agregabilidad de las plaquetas; en este contexto se explican los efectos terapéuticos del cilostazol.

85.5. Un metaanálisis con 8 ensayos clínicos demostró la eficacia del cilostazol. (V)

Así fue. El metaanálisis en cuestión (P.D. Thompson y col. Am J Cardiol, 90:;1314, 2002) incluyó 2702 pacientes con CI estable, de moderada a grave; se trataron con placebo o cilostazol (100 mg/12 h, durante 12 a 25 semanas). El grupo tratado con cilostazol aumentó un 50% la distancia máxima andada y un 67% la distancia andad sin dolor. Además, mejoró la calidad de vida de los pacientes tratados con cilostazol, en comparación con los pacientes placebo. Un comentario de “The Medical Letter” (46:13, 2004) concluye que <<El ejercicio supervisado produce mejoría sintomática. El cilostazol es el fármaco más eficaz. El clopidogrel o la aspirina (antiagregantes plaquetarios) pueden combinarse con el cilostazol. El factor de riesgo más importante es el tabaco>>.

Hace años comenté en “Prescripción de Fármacos” (12, 17-18, 2006) un caso clínico del New England Journal of Medicine (NEJM.354: 623-630, 2006). Se trata de una mujer de 79 años que ingresó en el hospital con un cuadro de mialgias, fatiga y disnea. Seis años antes había sido diagnosticada de hiperlipidemia y tratada con simvastatina. Tres años antes de su ingreso sufrió un cuadro de mialgias y se sustituyó la simvastatina por atorvastatina. El cuadro empeoró con dolor bilateral que irradiaba de las axilas a los costados, con debilidad muscular y fatiga. Su médico redujo la dosis de atorvastatina de 20 a 10 mg/d y añadió 10 mg de ezetimiba/d. Al ingresar, la paciente estaba tratada con prednisona (20 mg/d) desde hacía 4 días, aspirina, venlafaxina, esomeprazol, lorazepam, ranitidina y metoprolol, este último por un cuadro de fibrilación auricular que había sufrido antes de su ingreso.

Preguntas de estudio

84.1. Las estatinas (simvastatina, atorvastatina), producen cuadros de mialgias. (V)

Así es; los ensayos clínicos demuestran que la aparición de mialgias es del 1 al 5%, pero los datos de farmacovigilancia dan cifras mayores, un promedio del 5-10%.

84.2.  La ezetimiba, sin embargo, no produce mialgias. (F)

No es así; de hecho, la ezetimiba produce cuadros de mialgias generalizadas (hasta el 5%) similares a los producidos por estatinas.

84.3. Pero sorprendentemente, la supresión de la medicación hipolipemiante no mejoró a la paciente; ello planteó la posibilidad de un cuadro de arteritis temporal de células gigantes, que se confirmó con una biopsia. (V)

Así fue; se barajaron otras alternativas tipo infección viral, endocarditis bacteriana subaguda, hipotiroidismo, síndrome paraneoplásico asociado a una posible recidiva de un cáncer de mama intervenido hacia 10 años, o una polimialgia reumática. Pero resultó ser una arteritis temporal.

84.4. La polimialgia reumática mejora con dosis bajas de prednisona (20 mg/día). (V) 

Es cierto.

84.5. La arteritis de células gigantes requiere dosis diarias de 40-60 mg de prednisona. (V)

Así es. Los pacientes pueden requerir dosis bajas de prednisona durante años; por ello, deben tratarse con vitamina D y suplementos de calcio para evitar la osteoporosis, y considerar la profilaxis con bifosfonatos.

Un hombre de 72 años padece una enfermedad de Parkinson con 10 años de evolución. Toma 250 mg de levodopa/carbidopa 2 veces/d, 0,5 mg de pramipexol 2 veces/d y 100 mg de amantadina 2 veces/d. Había comenzado a sufrir periodos “off” y discinerias leves-moderadas. Por ello, este régimen farmacoterápico se completó con 250 mg de entacapona 2 veces/día.

(Caso tomado de Cheryl Waters, Universidad de Columbia, Nueva York. Neurology. 55:557, 2000).

Preguntas de estudio

83.1. Los periodos “off” del paciente se redujeron marcadamente. (V)

Así ocurrió. Al inhibirse la COMT periférica por la entacapona (catecol-O-metiltransferasa), se disminuye la degradación periférica de levodopa.

83.2.  La entacapona aumenta los niveles plasmáticos de levodopa y sus oscilaciones en forma de picos y valles. (F)

Es falso ya que si bien es cierto que los niveles circulantes de levodopa se incrementan, también lo es el hecho de que la entacapona disminuye la frecuencia de picos y valles de levodopa.

83.3. Estos efectos de entacapona sobre los niveles circulantes de levodopa conducen a una mayor disponibilidad cerebral de la misma y, por ende, a una mayor síntesis de dopamina; ello, unido a los niveles más estables de dopamina en cerebro explicaría la reducción de los periodos en “off” del paciente, con el consiguiente aumento de los periodos en “on”. (V)

En efecto; los periodos en “off” se deben a la estimulación intermitente de los receptores dopaminérgicos, debidos a las oscilaciones de los niveles de levodopa circulante y cerebral.

83.4. Al añadirse entacapona el paciente sufrió alucinaciones y confusión y la discinesia empeoró. (V) 

Si, en efecto. Ello se debió a un incremento notable de los niveles de dopamina y a la hiperactividad dopaminérgica en los ganglios basales.

83.5. La reducción de la dosis de levodopa y quizás también la eliminación del pramipexol y la amantadina, mitigaría las reacciones adversas asociadas a la adición de entacapona. (V)

Así es; el pramipexol es un agonista dopaminérgico y la amantadina altera la liberación de dopamina y exhibe propiedades anticolinérgicas.

Tras tres intentos de suicidio, una mujer de 42 años con obesidad mórbida e hipertensión, inició un tratamiento con venlafaxina, 75 mg/día en los últimos 2 meses. Su escasa eficacia se intentó compensar con un aumento gradual de la dosis hasta 225 mg/día. Acude a consulta por clínica de 6 semanas de evolución consistente en fatiga progresiva, disnea, parestesias, agitación y taquicardia, además de un empeoramiento de su situación mental.

Ante la sospecha de una intoxicación por venlafaxina se practicó un estudio farmacogenético y se determinaron los niveles séricos del fármaco.

[caso clínico adaptado de A. Gómez Fernández y A. Casajús Rey, Prescripción de Fármacos 2024; 30:47-48]

Preguntas de estudio

82.1. La venlafaxina es un antidepresivo dual que bloquea la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina. (V)

En efecto. Sin embargo, la potencia de venlafaxina para bloquear la recaptación de serotonina es mayor que la de su capacidad para bloquear la recaptación de noradrenalina.

82.2.  El citocromo P450 CYP2D6 metaboliza la duloxetina a su metabolito principal activo O-desmetilvenlafaxina (ODV), que no inhibe la recaptación de serotonina. (F)

Es falsa porque el ODV, como su molécula madre venlafaxina, también inhibe la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina. De ahí que se la tilde de metabolito activo.

82.3. La genotipación de la paciente detectó dos alelos con pérdida completa de función en el CYP2D6 (*4/*4); así, pues, la paciente resultó ser una metabolizadora lenta vinculada al polimorfo gen CYP2D6. (V)

Pues sí; los fármacos metabolizados por este CYP2D6 con polimorfismos de pérdida de función (metabolizadores lentos) presentan niveles circulantes más elevados, con el concomitante riesgo de toxicidad.

82.4. La determinación del nivel sérico de venlafaxina reveló una cifra de 1300 µg/L, que podría explicar la clínica que presentó la paciente. (V) 

En efecto. Se considera que el intervalo de niveles terapéuticos, sin riesgo de toxicidad de venlafaxina se sitúa entre 195 y 400 µg/L para la suma de venlafaxina y OVD.

82.5. Al igual que la venlafaxina, su metabolito ODV debería estar elevado también en sangre. (F)

No es así. De hecho estaba disminuido (menos de 100 µg/mL). Ello es esperable dado que la actividad de CYP2D6 estaba considerablemente disminuida en esta paciente.

Se trata de una paciente de 80 años de edad, polimedicada con paroxetina (20 mg/día en el desayuno), quetiapina (60 mg/día en comida y cena), clometiazol (192 mg, dos cápsulas en comida y cena) y parches transdérmicos de fentanilo. Desde hace unas semanas presenta somnolencia diurna, desorientación temporal y espacial e incapacidad para mantener una conversación fluida y coherente, respondiendo mal a estímulos externos. ¿Puede este cuadro atribuirse a la polimedicación?

(Consulta terapéutica publicada por Carolina Pérez de la Campa en Prescripción de Fármacos, 17: 19-21, 2011)

Preguntas de estudio

81.1. La paroxetina es una antidepresivo inhibidor de la recaptación de noradrenalina. (F)

Es falsa porque, en realidad, la paroxetina pertenece al grupo ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina).

81.2.  La quetiapina es un neuroléptico atípico indicado en el tratamiento de la esquizofrenia, que produce somnolencia y sedación. (V)

Así es; de hecho, la reacción adversa más frecuente asociada al uso de quetiapina es la somnolencia.

81.3. El clometiazol posee efectos hipnóticos, sedantes y anticonvulsivantes, indicado en el tratamiento de la inquietud, agitación, estados confusionales e insomnio en los ancianos. (V)

En efecto; ciertos estudios controlados de hasta 3 meses de duración han demostrado la inocuidad y eficacia del clometiazol como hipnótico nocturno en los ancianos.

81.4. El fentanilo es un analgésico opioide para el tratamiento del dolor agudo intenso. (F) 

Es falsa porque el fentanilo, que posee una potencia 100 veces mayor que la morfina, se utiliza en el tratamiento del dolor crónico intenso.

81.5. Los síntomas de la paciente (somnolencia diurna, desorientación temporal y espacial…) pueden deberse al perfil de efectos adversos del fentanilo. (F)

No es así; de hecho, todos los fármacos que tomaba la paciente poseen efectos sedantes e hipnóticos. Teniendo en cuenta que en los ancianos está disminuido su metabolismo, las dosis de los mismos deben reducirse gradualmente. También debe considerarse la retirada de alguno de los fármacos si se detectara la coincidencia de la introducción de alguno de los fármacos con la aparición de la somnolencia y la sedación.

En una interesante sesión clínica celebrada en el madrileño Hospital Universitario de La Princesa, supe del caso de una mujer de 58 años que en abril de 2011 llegó a Urgencias con un cuadro de disartria, dolor abdominal, disnea, somnolencia, midriasis y un Glasgow de 7. Un pH sanguíneo de 7,1 con hiperlactacidemia condujo al diagnóstico de acidosis metabólica, que en la UCI se corrigió con bicarbonato iv. Su familia contó que era bebedora y fumadora, con varios intentos autolíticos con la ingesta excesiva de medicamentos. Con esta historia y el hecho de que hubieran desaparecido varios productos de limpieza en la peluquería en que trabajaba, se pensó en una intoxicación por metanol; ello se confirmó con el informe del Instituto de Toxicología que estimó que la paciente tenía un nivel en sangre de 0,53 g/L de metanol. La RMN reveló la existencia de lesiones isquémicas de ganglios basales y regiones subcorticales frontales, típicas de este cuadro de intoxicación metabólica. 

(A.G. García. Prescripción de Fármacos, 17: 34-35, 2011)

Preguntas de estudio

80.1. Las secuelas más relevantes de la intoxicación por metanol son neuritis óptica, ceguera y ataxia. (V)

Así es; aunque la paciente del caso clínico también presentó signos de isquemia cerebral en ganglios basales y en corteza prefrontal.

80.2.  El tratamiento se basó en la diálisis y la administración de vitaminas B1 y B6, así como ácido fólico. (V)

Así es; se trata de favorecer la eliminación del metanol y “proteger” los nervios dañados.

80.3. El metanol produce el cuadro tóxico por si mismo. (F)

Es falso ya que son sus metabolitos, los ácidos fórmico y láctico, los verdaderos agentes tóxicos. Estos metabolitos se forman por la acción enzimática secuencial de la alcohol deshidrogenasa; causan afectación mitocondrial y la desmielinización del nervio óptico por ácido fórmico y la necrosis putaminal bilateral.

80.4. Aunque parezca sorprendente, la paciente se trató con dosis elevadas de metanol, por vía iv. (V) 

Dicho tratamiento es el adecuado; las dosis elevadas de etanol ocupan y saturan la alcohol deshidrogenasa, impidiendo así el metabolismo del etanol a sus metabolitos tóxicos.

80.5. El fomepizol sería más eficaz que el propio etanol. (V)

Es cierto ya que posee un mecanismo de acción similar al del etanol, con la ventaja de que posee una afinidad por la alcohol deshidrogenasa que es miles de veces superior a la del etanol.

A la salida de un examen de farmacología, unos alumnos de tercer curso de medicina discutían si las sulfamidas eran bases o ácidos débiles. Al momento, me vi rodeado por ellos: <<Ácidos o bases débiles>>, inquirían. La pregunta me cogió tan de sorpresa, estaba formulada con tanta claridad que me sentí “cazado”; la única salida fue razonar con ellos.

Preguntas de estudio

79.1. Químicamente, las sulfamidas contienen grupos amida en su molécula; por extrapolación de otras moléculas que si sabía que eran bases débiles-como la dextro-anfetamina, la quinina o la morfina-deduje que las sulfamidas podían serlo también. (V)

Aconsejé a los alumnos que consultaran un libro de farmacología. Yo me hice lo propio: el Goodman y Gilman habla del carácter básico de las sales de sulfamidas.

79.2.  El pH del medio en el que se disuelve un fármaco y su pK determinan su liposolubilidad o hidrosolubilidad; se condiciona así su absorción enteral, su difusión y metabolismo, así como su distribución y eliminación renal. (V)

En efecto; estas propiedades condicionan el paso del fármaco a través de las múltiples barreras celulares que separan el lugar de su administración de su lugar de acción farmacoterapéutica.

79.3. De un coma barbitúrico puede salirse más rápidamente acidificando la orina. (F)

Los barbitúricos son ácidos débiles. Por ello, cuando se eliminan por el riñón, en la orina ácida no están disociados, son liposolubles y se reabsorben a nivel del túbulo renal. Por tanto, la alcalinización de la orina es la estrategia a seguir; en este medio, los barbitúricos se ionizan, adquieren carácter polar, no pueden atravesar las membranas celulares del túbulo renal, y se elimina por orina.

79.4. El cloranfenicol es un antibiótico muy liposoluble. En consecuencia, cuando se administra vía oral no se absorbe en el tracto digestivo. (F) 

La liposolubilidad del cloranfenical es una propiedad intrínseca de su molécula. En consecuencia, tiene la facultad de permear todas las membranas, incluida la barrera hematoencefálica. También es esta propiedad la que le permite acceder a los microsomas hepáticos, en donde sufre un proceso de glucuronoconjugación. Este metabolito es muy hidrofílico y, en consecuencia, fácilmente eliminable por el riñón.

79.5. Los antibióticos aminoglucosídicos (estreptomicina, kanamicina, neomicina, amikacina) tienen varios grupos polares en su molécula. Ello permite su fácil absorción desde la luz intestinal a la circulación sistémica. (F)

No es así. Precisamente, esta alta polaridad les dota de propiedades hidrofílicas, que dificultan su paso a través de las membranas. Por ello, se administran por vía parenteral, intramuscular o intrave-nosamente.

En los años de 1950 la tuberculosis ya se trataba eficazmente con isoniazida. Su éxito como tuberculostático despertó el interés por la síntesis de análogos estructurales de isoniazida; de ellos, la iproniazida resultó ser eficaz en la tuberculosis. Con una curiosa diferencia sobre la isonizida: el estado emocional del paciente mejoraba drásticamente, hecho que contribuía a la mejoría de la enfermedad. Los médicos creyeron en un principio que la mejoría del estado emocional de los pacientes sería secundaria a la mejoría del proceso tuberculoso. Pero un avezado psiquiatra, Nathan S. Kline, se percató de que la mejoría emocional de los pacientes era mucho más notable con la iproniazida, en comparación con la isoniazida. A resultas de esta observación, Klein comenzó a tratar a sus pacientes deprimidos con iproniazida y pronto comprobó sus espectaculares efectos antidepresivos. ¿Cómo explicar esta diferencia entre izoniazida e iproniazida?

Preguntas de estudio

78.1. Tras la observación sagaz de Klein, se descubrió que la iproniazida inhibía la enzima monoamino oxidasa (MAO), efecto que no poseía la isoniazida. (V)

En efecto. La capacidad de inhibir la MAO, incrementando así los niveles cerebrales de monoaminas, inició la hipótesis monoaminérgica de la depresión.

78.2.  La MAO metaboliza la noradrenalina, pero no la serotonina; en consecuencia, su inhibición ocasiona un incremento selectivo de los niveles de nomdrenalina. (F).

No es cierto; la MAO es una enzima poco selectiva y metaboliza varias monoaminas, incluida la serotonina.

78.3. Precisamente, otra de las aminas que metaboliza muy eficazmente es la tiramina, una amina responsable de los efectos adversos de lso inhibidores de la MAO (IMAO). (V)

Es cierta; la tiramina se encuentra en ciertos alimentos (quesos fermentados, arenques). Por ello, la ingestión de estos alimentos puede crear una crisis hipertensiva asociada al exceso de tiramina, que no se degrada en hígado en pacientes tratados con IMAO.

78.4. La crisis hipertensiva desencadenada por los alimentos antes mencionados se debe a una estimulación colinérgica masiva. (F) 

Es falsa pues es la tiramina que escapa de la barrera hepática (MAO inhibida) la que estimula la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas de corazón y vasos, la que provoca la crisis hipertensiva.

78.5. Hoy los IMAO constituyen una medicación de primera elección en el tratamiento de los pacientes con depresión mayor. (F)

No es así. Por una sencilla razón: el elevado riesgo de efectos adversos asociado a la inhibición periférica de la MAO.

Gregorio, un niño de 3 años, se despertó por la mañana gimiendo, apretándose la oreja izquierda y quejándose de dolor de cabeza. Vomitó mientras desayunaba y rehusó tomar el antibiótico que su madre le daba desde hacía una semana para tratar una amigdalitis febril. Como no mejoraba, la madre le llevó a urgencias. Allí, el médico de guardia le encontró aletargado y fotofóbico, un pulso de 125 lpm y una temperatura de 40ºC. Presentaba marcada rigidez de nuca, adenopatías generalizadas y enrojecimiento de la membrana del tímpano izquierdo. Una punción lumbar reveló que el líquido cefalorraquídeo (LCR) era turbio y contenía 1,2×106/mL linfocitos, 0,6 mg/mL de proteínas y 1,2 mmol/L de glucosa. La tinción del LCR detectó la presencia abundante de bacilos Gram negativos y el cultivo reveló un rápido crecimiento de Haemophilus influenzae resistente a ampicilina, penicilina G, sulfonamida, tetraciclina, cloxacilina y cefotaxima.

[Caso clínico analizado por los estudiantes de medicina, en el marco de los seminarios de farmacología clínica]

Preguntas de estudio

78.1. La ampicilina, que es difusible y cruza bien la barrera hematoencefáica (BHE) podría ser una primera indicación para tratar la meningitis de Gregorio. (F)

No es así porque el H. influenzae produce betalactamasas que la inactivan.

76.2.  El cloranfenicol, un antibiótico de amplio espectro que además es muy difusible, podría sr una primera elección. (F).

No es así, porque, a pesar de su eficacia, el cloranfenilcol presenta un conocido riesgo de producción de anemia aplásica. Podria utilizarse solo en caso necesario.

76.3. La cefotaxima, una cefalosporina de tercera generación, está indicada como antibiótico de primera elección en la meningitis por H. influenzae (V)

En efecto, el bacilo es muy sensible a cefotaxima.

76.4. La dosis recomendada es muy alta, de 50 a 100 mg/kg/día. ¿Por qué razón? (V) 

La razón es que la cefotoxima es poco difusible y posee un bajo volumen de distribución. De ahí que sea necesario elevar las dosis para forzar su paso a través de la BHE.

76.5. Las dosis altas de cefotaxima pueden administrarse por vía oral. (F)

No es así. Gregorio padece un cuadro clínico muy grave y la cefotaxima debe administrase por vía intravenosa inicialmente y más tarde por vía intramuscular, dos veces al día.

Un hombre de 22 años llega a Urgencias con un cuadro de vómitos, dolor urente abdominal, taquipnea moderada, tinnitus, vértigo y letargia. La familia trae varios envases de medicamentos vacíos que contienen ácido acetilsalicílico (Aspirina). Ante la sospecha de una intoxicación aguda por salicilatos, el médico ordena una analítica, pide que se coja una vía y prescribe la administración de suero bicarbonatado.

(Caso clínico adaptado de los seminarios de la asignatura de farmacología de tercer curso, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid).

Preguntas de estudio

76.1. Los niveles séricos de salicilato en este paciente rozaban los 80 mg/dL, una cifra claramente superior al nivel terapéutico. (V)

En efecto el nivel terapéutico está en el rango de 15-30 mg/dL.

76.2.  El nivel de salicilato en sangre de 70 mg/dL indica una intoxicación grave, con riesgo inminente de mortalidad. (F).

No es así, ya que la intoxicación grave se acompaña de una predominante afectación central, con disartria, coma y convulsiones. Este cuadro se observa cuando los niveles plasmáticos de salicilatos se encuentran entre 80 y 100 mg/dL.

76.3. El tratamiento debe iniciarse antes de que se conozcan los niveles circulantes de salicilato. (V)

Es así: la presencia de tinnitus es un síntoma diagnóstico de intoxicación salicílica, como también lo es la taquipnea.

76.4. La infusión de suero bicarbonatado aumenta el pH sérico y el atrapamiento en la circulación de los salicilatos. (V) 

Esto es así aunque, sin duda, los cambios del pH sanguíneo no pueden ser pronunciados, pero si son eficaces para limitar el paso de salicilatos a cerebro.

76.5. La alcalinización de la orina aumenta considerablemente la eliminación renal de salicilatos. (V)

En efecto; la excreción renal de salicilatos puede incrementarse de 10 a 20 veces con el aumento del pH urinario de 5 a 8, producido por la infusión iv de suero bicarbonatado.

En un ensayo clínico de fase I se administró un nuevo fármaco a un grupo de voluntarios sanos con un peso medio de 70 kg. El fármaco en cuestión presentó un volumen aparente de distribución (Vd) de 3 L/Kg, y un aclaramiento de 650 mL/min. En base a estos datos se plantean las siguientes cuestiones.

Nota: Este problema ha sido adaptado de la colección de problemas utilizados en los seminarios prácticos dirigidos a los alumnos de farmacología de tercer curso de medicina, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.

Preguntas de estudio

75.1. ¿Qué indica el Vd de 3 L/Kg? 

Puesto que el peso medio de los voluntarios es de 70 Kg, el Vd será de 210 L. Ya que el agua corporal total de un adulto sano es de 40 L, está claro que el fármaco se distribuye en todos los compartimentos del organismo (sangre, espacio intersticial, citosol y organelas intracelulares). Es más, un Vd tan alto indica que el fármaco es muy liposoluble y, por tanto, pasa bien todas las membranas celulares, incluidas la barrera hematoencefálica y la placenta.

75.2.  Interprete el valor del aclaramiento del fármaco.

El aclaramiento del fármaco (650 mL/min) es muy elevado. Ello indica que a nivel renal el fármaco se elimina no solo por filtración glomerular sino también, por secreción tubular activa mediante un transportador.

75.3. Haga una estimación de la vida media del fármaco (semivida plasmática).

La semivida de un fármaco en el torrente sanguíneo se calcula partiendo de una representación cartesiana acerca de la evolución de los niveles plasmáticos del fármaco con respecto al tiempo, tras su administración intravenosa u oral. Se define como el tiempo que transcurre entre el pico máximo de esos niveles y su reducción al 50% (t1/2).  Estos datos no se dan en el enunciado del problema. Pero la t1/2 puede calcularse también a partir de los valores de Vd y del aclaramiento, mediante la fórmula t1/2=0,693xVd/ aclaramiento. El resultado es de 3,7 horas.

75.4. ¿Cuál sería la pauta de la administración oral del fármaco?. 

Con una t1/2 de solo 3,7 horas, y una eliminación renal tan rápida, habría que administrar el fármaco varias veces al día.

75.5. ¿Qué estrategias podrían seguirse para facilitar la administración del fármaco a intervalos mayores por ejemplo, una vez al día?. 

Podrían seguirse al menos dos estrategias a saber: (1ª) elaborar un preparado galénico de liberación sostenida o gradual; (2ª) coadministrar con el fármaco otra molécula que compita con el transportador tubular renal, para enlentecer su velocidad de eliminación renal.

A Julius Axelrod, que trabajaba en los Institutos de Salud Pública de los Estados Unidos, en Bethesda, Maryland, se le concedió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1971 por sus críticas aportaciones al conocimiento de la neurotransmisión en general, y de la noradrenérgica en particular. En este último caso, dio con el transportador involucrado en la recaptación neuronal de la noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas, con un sencillo experimento. Inyectó por vía intravenosa una pequeña dosis de noradrenalina radioactiva (marcada con tritio) a ratas controles y a otras simpatectomizadas; posteriormente hizo varias observaciones que incluimos en las preguntas de estudio.

Nota: Este experimento se incluye en los Seminarios Prácticos para los estudiantes de farmacología de tercer curso, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.

Preguntas de estudio

74.1. ¿Por qué Axelrod utilizó la vía intravenosa y no la oral o parenteral para inyectar la noradrenalina radiactiva? 

La noradrenalina es una catecolamina polar que no se absorbe por vía oral. Por otra parte, la administración vía parenteral (subcutánea, intramuscular) de la noradrenalina generaría una vasoconstricción local que enlentecería considerablemente su difusión a la circulación general.

74.2.  La noradrenalina tritiada desaparece rápidamente de la circulación ¿por qué?

La noradrenalina circulante posee una semivida plasmática de pocos minutos, dado que sufre un considerable primer paso hepático (metabolismo por las dos enzimas que la degradan, MAO, monoamino oxidasa, y COMT, catecol-O-metil transferasa) y su captación en las terminaciones nerviosas simpáticas, vía transportador de noradrenalina (NAT, por sus siglas en inglés)

74.3. ¿Cómo demostró Axelrod la ávida captación neuronal de la noradrenalina inyectada?

Lo hizo a través de un experimento tan sencillo como elegante: practicó una simpatectomía en la rata, con la consiguiente destrucción de las terminaciones nerviosas simpáticas. Como consecuencia de tal maniobra, el corazón y otros órganos carecían de terminaciones nerviosas simpáticas.  Y por tanto, la noradrenalina inyectada no podía retenerse en esos órganos.

74.4. En el contexto del experimento de Axelrod, interprete el mecanismo de la muerte súbita por una arritmia cardíaca, que experimenta un paciente cocainómano que se administra una sobredosis de cocaína. 

La cocaína bloquea el transportador de noradrenalina ubicado en el axolema de la terminación nerviosa simpática; habrá por tanto más noradrenalina en el espacio de la unión neuroefectora simpática con la consiguiente sobreestimulación de los receptores β1 cardíacos, taquicardia y arritmias.

74.5. Los experimentos de Axelrod explicarían también la razón de la mayor seguridad de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tipo fluoxetina, con respecto a los antidepresivos tricíclicos tipo desipramina. Razónelo. 

La desipramina bloquea el transportador de noradrenalina y aumenta el riesgo de arritmias, como en el caso de cocaína. No ocurre así con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

El problema que se presenta con un paciente de 62 años con leucemia linfocítica crónica que presentaba un cuadro de astenia, fiebre, disnea y tos de tres días de evolución. Hacía tres meses que había recibido su último ciclo de quimioterapia. En el momento de su ingreso la única medicación que estaba tomando era 1500 mg/día de ácido valproico, prescrito desde hacía varios años a raíz de una convulsión generalizada postraumática. Tras la exploración se le diagnosticó una neumonía bilateral limitada a los lóbulos inferiores. Se decidió tratarle con ceftriaxona, claritromicina, voriconazol y 25 mg de codeína tres veces al día para la tos.

En el cuarto día de hospitalización disminuyó drásticamente el nivel de conciencia del paciente y los valores de gases en sangre estaban alterados, presentando una presión parcial de oxígeno de 56 mmHg y una presión parcial de dióxido de carbono de 80 mmHg, por lo que tuvo que ser ventilado de forma no invasiva y trasladado a la unidad de cuidados intensivos. En la exploración neurológica se encontró un Glasgow igual a 6 (no respuesta verbal ni apertura de ojos), con pupilas mióticas y sin que se le detectara un déficit neurológico focal. Los niveles de ácido valproico en suero estaban dentro del rango de la normalidad (62.4 mg/L, rango de 50-100 mg/L).

Se le administró naloxona intravenosa (0.4 mg que se repitió en dos ocasiones) observándose una rápida mejoría de su nivel de conciencia y una respiración normal. Se continuó con una infusión continua de 0.4 mg/h de naloxona durante 6 horas. Finalmente, dos días después del evento el paciente se había recuperado completamente.

La pregunta que se realizaron los médicos que atendían este caso era obvia, ¿Cómo se había originado un cuadro de intoxicación por opioides con una dosis estándar de codeína?

(Caso clínico adaptado de R. López-Rodríguez y J. Novalbos, Presp. Far 11, 18-19, 2005)

Preguntas de estudio

73.1. De entre los fármacos administrados al paciente fue la codeína la causante directa del cuadro tóxico central. (F)

Es falsa, ya que la codeína, un derivado opioide 50 veces menos potente que la morfina, no posee efectos depresores centrales.

73.2.  Quizás el responsable de la intoxicación fuera un metabolito de codeína, la norcodeína. (F)

Ciertamente, hasta un 80% de la codeína es metabolizada en hígado a norcodeína, con la intervención del citocromo P450 y por conjugación con ácido glucurónico. Este metabolito es ineficaz.

73.3. El análisis fenotípico utilizando un antitusígeno que se metaboliza por el CYP2D6, el dextrometorfano, concluyó que el paciente tenía al menos tres copias funcionales del gen. (V)

En un ensayo clínico realizado en 40 niños que continuaron en parada cardiaca tras administrarles la dosis estándar de adrenalina (0,01 mg/kg), se encontró que una dosis 20 veces mayor (0,2 mg/kg) produjo el retorno de la circulación en 14 de los 20 pacientes tratados (70%); los 20 niños tratados con la dosis estándar no recuperaron el latido cardíaco (M.G. Goething y N.A. Paradis, Ann. Emerg. Med. 1991;20:22). En otro estudio realizado en adultos con parada cardiaca se encontró que la administración de 5 mg de adrenalina como dosis inicial, resucitó a 16 de 28 pacientes; sin embargo, con la dosis estándar de 1 mg, solo 6 de 40 pacientes resucitaron (K.H.Lindner y col., Acta Anesth Scand 1991; 35:233).

Preguntas de estudio

72.1. La adrenalina aumenta la frecuencia y fuerza de contracción del corazón, por activar selectivamente los receptores adrenérgicos alfa. (F)

Es falsa pues los receptores implicados en los efectos cardíacos de la adrenalina son los adrenérgicos del subtipo beta-1.

72.2 El único parámetro relevante en el estudio con adrenalina realizado en niños fue la resucitación cardiaca.  (F)

Restaurar el latido cardiaco fue sin duda el objetivo central del tratamiento. Sin embargo, solo 8 de los niños que recuperaron la circulación, pudieron sobrevivir a la parada cardiaca. Es más, tan solo 3 se recuperaron sin secuelas neurológicas. Por ello, la supervivencia y las secuelas son parámetros a tener en cuenta en el proceso de resucitación cardiaca con adrenalina.

72.3. En el estudio en adultos sobrevivieron los 16 que respondieron inicialmente a la dosis elevada de adrenalina. (F)

Es falso, pues solo sobrevivieron 4.

72.4. Estos estudios, realizados hace 30 años, marcan inequívocamente la pauta a seguir  con el ajuste de dosis de adrenalina en el proceso de resucitación cardiaca. (F)

No es así; aunque las dosis más elevadas de adrenalina mejoran sustancialmente la recuperación inicial del latido cardiaco, sus efectos sobre la supervivencia de los pacientes fueron escasos.

72.5   Actualmente, las dosis de adrenalina en 

la resucitación cardiopulmonar, están

perfectamente establecidas. (F)

No es así; es una cuestión de dosis, en función de la respuesta. Si no se puede administrar vía i.v., puede hacerse por vía intraósea o incluso, por vía endotraqueal (dosis repetidas cada 3-5 min) 1.25 mg.

A mediados de 1997 una mujer de 34 años fue sometida a una intervención quirúrgica craneal. Diez días después presentó un cuadro de meningitis, confirmado por el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). El cuadro no cedió con los más potentes antibióticos hecho que se explicó, cuando días más tarde, el cultivo proporcionó el diagnóstico microbiológico: el germen causante de la meningitis era el hongo Aspergillus fumigatus, responsable en la clínica del 90% de las infecciones micóticas graves.

Preguntas de estudio

71.1. La paciente se trató inicialmente con la administración IV de anfoterician B. (V)

Siendo la anfotericina B la herramienta terapéutica más eficaz para tratar las infecciones sistemicas graves por hongos, el inicio del tratamiento con este antibiótico fue el correcto.

71.2 Tras varios días de tratamiento la paciente no mejoró. Por ello se procedió al tratamiento con un antimicótico imidazólico oral.  (F)

Los antimicóticos orales no pueden utilizarse como único tratamiento en casos de micosis sistémicas, graves, como el de esta paciente.

71.3. El siguiente paso fue la administración de un complejo lipídico de anfotericina B, vía IV. (V)

Esta formulación lipídica llega mejor al LCR y a las meninges, en comparación con la formulación inicialmente utilizada.

71.4. A los pocos días el cuadro mejoró y la paciente se dio de alta con la prescripción de itraconazol, un antimicótico oral. (V)

En principio, esta pauta fue la adecuada.

71.5 Sin embargo, la paciente sufrió varios episodios de reagudización y reingresos hospitalarios y hubo que tratarla con otro preparado más difusible, la anfotericina B liposomal. (V)

En efecto, esta formulación llega mejor a cerebro y es menos tóxica que la anfotericina B en formulación clásica. El tratamiento IV e intracraneal se completó con el nuevo antimicótico voriconazol.

A sus 50 años, FLP notó un cansancio gradual, con molestias gástricas y pérdida de peso. Acudió a su médico en el centro de salud, que no encontró signos objetivos de enfermedad. FLP le confesó que había perdido interés por el trabajo, las relaciones sociales y las familiares; el médico le envió al psiquiatra, que le diagnosticó un estado de depresión mayor. Inició un tratamiento con amitriptilina que más tarde sustituyó por paroxetina.

Preguntas de estudio

70.1. En la depresión mayor, los tricíclicos tienen todavía sus indicaciones. (V)

En el caso del paciente FLP, el psiquiatra inició el tratamiento con amitriptilina, un antidepresivo tricíclico. Y lo hizo porque los tricíclicos poseen un efecto sedante que puede ser útil en pacientes que sufren insomnio y pérdida de peso, caso del paciente FLP.

70.2 Los efectos adversos de la amitriptilina son más bien escasos.  (F)

Todo lo contrario. Este fármaco posee un efecto sedante intenso y de rápida instauración, que justificó su indicación inicial en este paciente. Sin embargo, también posee otros importantes efectos adversos.

70.3. Los efectos adversos anticolinérgicos pueden limitar el uso de amitriptilina. (V)

En efecto; estos efectos son sequedad de boca, sabor metálico, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, trastorno de la acomodación visual. Se deben al bloqueo por la amitriptilina de los receptores colinérgicos muscarínicos.

70.4. El uso de antidepresivos tricíclicos no se asocia a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares particularmente con la amitriptilina. (F)

No es así. De hecho, la amitriptilina (como otros tricíclicos) puede producir hipotensión postural, taquicardia arrítmias y síncope (a altas dosis).

70.5 Los efectos adversos y el limitado efecto de la amitriptilina tras 8 semanas de tratamiento, movieron al psiquiatra de FLP a sustituirle por otro tricíclico. (F)

No es cierto ya que los efectos adversos de clase, los comparten todos los tricíclicos con algunas singularidades. El psiquiatra sustituyó la amitriptilina por un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonia (ISRS), tipo paroxetina, que posee un perfil de efectos adversos más bondadoso.

Repasando unas notas tropiezo con un estudio que comenté en 1991 en la revista “Noticias Médicas”. Se publicó en 1990 en Lancet y recuerdo que pedí a un grupo de estudiantes de medicina que lo leyeran y comentaran. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, realizado en 12.490 pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM), ingresados en unidades coronarias en las 6 horas siguientes al inicio de los síntomas. El estudio comparó dos tratamientos trombolíticos a base de alteplasa (infusión iv de 100 mg en 3 h) o estrptocinasa (infusión lenta iv 1,5 MU en 30-60 min). Además, los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para tratarse SC con 12.500 U de heparina cada 12 h, iniciándose 12 h después del inicio de la infusión del trombolítico, incluyendo también otro grupo con el tratamiento habitual. Todos los pacientes que no poseían contraindicaciones específicas se les trató, además, con atenolol iv a 5-10 mg y ácido acetilsalicílico (300-325 mg/d).

Preguntas de estudio

69.1. En el estudio comentado la estreptoquinasa resultó ser igualmente eficaz que la alteplasa. (V)

En efecto. Fue durante un tiempo el fibrinolítico de elección por su eficacia contrastada, amplia experiencia de uso y menor coste.

69.2 Actualmente, la estreptocinasa continúa siendo el trombolítico de elección en el IAM.  (F)

No es cierto ya que posee riesgos relevantes como hipotensión, reacciones alérgicas y la generación de anticuerpos que pueden inhibir los efectos fibrinolíticos de una segunda administración.

69.3. El estudio reseñado indica que la alteplasa (rt-PA o activador del plasminógeno tisular) resultó ser tan eficaz como la estreptocinasa en pacientes con IAM que no presenta contraindicaciones. (V)

Así es; la alteplasa se ha utilizado ampliamente en pacientes con IAM.

69.4. La angioplasta coronaria primaria ha disminuido la necesidad de practicar trombolisis farmacológica. (V)

Así es. La eficacia de la angioplastia, con o sin stent, cuando está indicada, es superior a la trombolisis.

69.5 El uso de heparina con alteplasa produce una hemorragia seria en el 2-4% de los pacientes. (V)

Así es. La hemorragia intracraneal es el efecto adverso más serio de este tratamiento.

En el contexto de la asignatura de farmacología clínica, las alumnas de sexto curso de medicina Alejandra, María y Cecilia presentaron el siguiente caso clínico: <<Mujer de 20 años que acude a urgencias con dificultad respiratoria y opresión torácica. A los 4 años de edad se le había diagnosticado de asma. Su madre, empedernida fumadora durante el embarazo y la infancia de la paciente, que también padecía asma, dificultó que la paciente no tuviera un adecuado tratamiento. De hecho, utilizó varios fármacos pero con pésima adherencia; así, durante 16 años había abusado de los agonistas de los receptores adrenérgicos beta-2 terbutalina y salbutamol. La auscultación reveló que la paciente tenía sibilancias difusas. Ocho semanas después de este episodio, la paciente fue llevada de nuevo por el SAMUR a urgencias, falleciendo a los 10 minutos de su ingreso de una parada cardiorrespiratoria.

[Nota: caso clínico del Servicio de Neumología del Hospital Universitario de La Princesa, dirigido por el profesor Julio Ancochea, Universidad Autónoma de Madrid, recogido en “Noticias Médicas”, número 3913 de diciembre 2007.]

Preguntas de estudio

68.1. Al estimular los receptores adrenérgicos beta-2 del músculo liso bronquial, los agonistas terbulalina y salbutanol producen broncodilatación, permeando así las vías aéreas y yugulando la crisis aguda de asma. (V)

Así es; fisiológicamente, el sistema nervioso simpático controla el calibre bronquial vía receptores beta-2.

68.2 La vida media larga de terbutalina y salbutamol permite un buen control del asma.  (F)

No es así porque, en realidad, estos dos agonistas beta-2 poseen una vida media corta, de ahí que la paciente los utilizara arbitrariamente sin tener en cuenta un riguroso plan terapéutico.

68.3. La inhalación de un potente corticosteroide con un agonista beta-2 de larga duración tipo salmeterol, vía inhalatoria, previene eficazmente las crisis de asma; con ello se logra prácticamente un control total de la enfermedad. (V)

Así lo demostró el estudio GOAL (del inglés “Gaining optimal Asthma Control”), que incluyó 3.421 pacientes y que además demostró que la asociación permitía reducir la dosis del corticosteroide.

68.4. La asociación de budesonida con formoterol no controla adecuadamente las crisis de asma. (F)

Es falsa porque otro ensayo clínico de buena factura, el STAY, incluyó 2.760 pacientes y demostró que la asociación del potente corticosteroide budesonida con el agonista beta-2 de larga duración formoterol, era más eficaz en terapias de rescate y mantenimiento con su administración vía inhalatoria.

68.5 El uso de antileucotrienos o cromoglicato de sodio como terapia de base, junto con la asociación de corticosteroides/agonistas beta-2, puede elevar el número de pacientes de asma bien controlados hasta el 80%. (V)

Así es, ya que en el asma hay un componente inflamatorio que contribuye a las exacerbaciones y crisis asmáticas.

Una mujer de 35 años acude a su centro de salud con fiebre de 38 ºC, tos productiva, disnea y malestar general. Tras la exploración, su médico la diagnostica de neumonía adquirida en la comunidad; le prescribe 1 g de amoxicilina vía oral cada 8 h y durante 14 días. Sus antecedentes personales carecen de datos relevantes. La paciente comenta que está tomando anticonceptivos orales. Se recupera tras tres semanas de tratamiento antibiótico, lo que permite darle el alta. Pero al cabo de otras tres semanas vuelve a la consulta y la prueba de embarazo resultó ser positiva.

Preguntas de estudio

67.1. La amoxicilina es una penicilina semisintética dotada de un amplio espectro antibacteriano. (V)

Así es. Inhibe la síntesis de la pared bacteriana, induciendo así la lisis de las bacterias.

67.2 La absorción vía oral de la amoxicilina es pobre y además, sufre un pronunciado efecto de primer paso hepático.  (F)

Es falsa porque su biodisponibilidad vía oral es alta, se distribuye en varios tejidos y en las secreciones bronquiales y se elimina vía renal sin cambios.

67.3. El embarazo se debe a una interacción a nivel de los enzimas microsomales hepáticos entre amoxicilina y el anticonceptivo oral. (F)

Esta interacción a nivel hepático es improbable ya que la amoxicilina no se metaboliza en hígado.

67.4. La alteración de la flora bacteriana intestinal con el tratamiento antibiótico podría está involucrada en el embarazo inesperado. (V)

En efecto. En esta situación la circulación enterohepática podría disminuir, con la consiguiente reducción de las concentraciones séricas del anticonceptivo etinilestradiol.

67.5 Si no deseaba el embarazo, la paciente debía haber tomado precauciones con anticonceptivos de barrera. (V)

En efecto; pero el médico debía haberle advertido este hecho.

Cuanto contaba con 60 años de edad, una mujer fue intervenida de un tumor cerebral. Posteriormente se le prescribió medicación para prevenir crisis epilépticas, cosa que se logró con 1,5 g/día de ácido valproico, que facilita la acción inhibidora sináptica del GABA. Cuando contaba con 70 años de edad, la paciente sufrió otra intervención, esta vez como consecuencia de una fractura de cadera. Durante su ingreso, sufrió una neumonía nosocomial que se trató con 500 mg de meropenem cada 12 h. La evolución fue favorable pero a los 5 días de tratamiento presentó una crisis epiléptica.

Preguntas de estudio

66.1. El meropenem redujo los niveles plasmáticos de valproato desde 50-100 mg/L (rango de eficacia) hasta 20 mg /L; ello explica el desencadenamiento de la crisis epiléptica. (V)

Así es; el meropenem redujo peligrosamente los niveles plasmáticos de valproato, muy por debajo del límite inferior de eficacia.

66.2 El valproato se metaboliza en hígado por glucuronoconjugación y beta-oxidación.  (V)

Así es; sus metabolitos inactivos se eliminan vía renal.

66.3. El meropenem interfirió con el metabolismo hepático del valproato. (F)

Esta explicación es improbable ya que el meropenem se administra i.v., se une solo un 2% a proteínas plasmáticas y se elimina sin metabolizar vía renal.

66.4. La interacción podría deberse a la inhibición de la absorción intestinal del valproato. (F)

Esta posibilidad tampoco se ha demostrado.

66.5. La interacción entre carbapenemes y valproato es clínicamente relevante, por lo uqe no deben administrarse juntos. (V)

Es cierto y así consta en la ficha técnica del valproato.

Un joven de 15 años de edad acudió a Urgencias con una historia de vómitos, diarrea y alteraciones sensoriales de 1 día de duración. La exploración inicial reveló que el paciente estaba soñoliento, con taquipnea e hipotensión. La auscultación pulmonar detectó crepitaciones difusas. Las pupilas eran reactivas, de tamaño similar y con una ligera miosis (4 mm de diámetro). No se apreciaron déficits neurológicos focales. Durante la inserción de un tubo de alimentación, se apreciaron fasciculaciones difusas de la lengua. La analítica reveló una ligera anemia, elevación del recuento de células blancas y una disminución de los niveles plasmáticos de colinesterasa. El paciente vivía en una granja familiar. (caso clínico tomado de N. Engl. J. Med. 375: e47, 2016).

Preguntas de estudio

65.1. Los síntomas colinérgicos, las fasciculaciones de la lengua y el hecho de vivir en una granja sugieren una intoxicación por organofosfatos. (V)

Así es. Un síndrome colinérgico por inhibición de la colinesterasa circulante y de la acetilcolinesterasa en la placa motora, así lo sugiere.

65.2 Los vómitos y la diarrea (con eventual deshidratación) se deben a la inhibición de la acetilcolinesterasa.  (V)

En efecto; el peristaltismo y las secreciones gastrointestinales están controladas por la acetilcolina liberada en las terminaciones nerviosas parasimpáticas en la pared intestinal. La inhibición de la acetilcolinesterasa explica la hiperactividad colinérgica, el aumento de las secreciones y del peristaltismo intestinal, con la consiguiente diarrea y los vómitos.

65.3. La ligera miosis se explica por la disminución de la actividad colinérgica en las fibras parasimpáticas que inervan el músculo circular del iris. (F)

Todo lo contrario; la inhibición de la actividad de acetilcolinesterasa aumentará la actividad parasimpática, la contracción del músculo circular del iris y la consiguiente producción de miosis.

65.4. Las fasciculaciones se deben a la hiperestimulación de los receptores nicotínicos en la placa motora del músculo de la lengua, debido a la mayor degradación de la acetilcolina.  (F)

Todo lo contrario; la inhibición de la acetilcolinesterasa por el organofosforado aumenta la concentración de la acetilcolina en la placa motora.

65.5. El paciente se trató con atropina, líquidos intravenosos y fármacos inotrópicos. La administración iv de atropina se ajustó hasta que desaparecieron los síntomas y el paciente mejoró clínicamente (V)

La atropina, un fármaco anticolinérgico muscarínico, bloquea los efectos del exceso de acetilcolina en las distintas sinapsis colinérgicas. Cuando mejoró, el enfermo confesó que había ingerido una solución de un insecticida que contenía 2,2-diclorovinil dimetil fosfato; intentó suicidarse debido a su pobre rendimiento en el colegio.

En su novela “La caja de bombones”, Agata Christie describe la siguiente conversación:

<<Hércules Poirot entró en una farmacia, sacó de su bolsillo un frasco y preguntó al farmacéutico las propiedades de los comprimidos que aún contenía. 

-¿Es un veneno?, inquirí

-No, Monsieur.

-¿Puede describirme sus efectos?

-Baja la tensión arterial. Está indicado en algunos tipos de dolencias cardiacas, angina de pecho, por ejemplo. Es un vasodilatador. En la arteriosclerosis…

Le interrumpí

-¡Ma foi! Todo este galimatías no me aclara nada. ¿Hace que la cara se ponga colorada?

-Ciertamente.

-Y suponiendo que yo tomara diez o veinte de estos pequeños comprimidos ¿qué pasaría?

-No le aconsejaría que lo hiciese-replicó secamente. 

-Y sin embargo dice que no es un veneno.

-Existen muchísimas sustancias a las que no llamamos venenos y sin embargo pueden matar a un hombre-explicó en el mismo tono seco de antes.

Salí de la farmacia alborozado. ¡Por fin las cosas empezaban a marchar!…>>

Preguntas de estudio

64.1. Un fármaco que produce vasodilatación y está indicado en la angina de pecho es, seguramente, la nitroglicerina. (V)

Así es; la nitroglicerina produce vasodilación tanto en lechos arteriales como venosos.

64.2 El mecanismo vasodilatador está relacionado con la liberación de óxido nítrico cuando la nitroglicerina se pone en contacto con tejidos; ello ocasiona la generación de AMP cíclico por la guanilato ciclasa y la vasodilatación concomitante.  (F)

Si bien la primera parte de la pregunta es cierta (producción de NO), no lo es la segunda parte ya que la guanilato ciclasa genera GMP cíclico (vasodilador) y no AMP cíclico.

64.3. La sobredosificación con nitroglicerina puede producir una hipotensión fatal. (V)

Quizás este sea el mecanismo de acción que buscaba el asesino de la novela de Agatha Christie: la drástica disminución de la precarga (vasodilatación venosa) y de la poscarga (vasodilatación arterial), con la consiguiente caída del gasto cardiaco, de la presión arterial aórtica y de la presión de perfusión coronaria, puede provocar un infarto masivo de miocardio.

64.4. El riesgo de hipoxia miocárdica se acentuaría por la taquicardia refleja secundaria a la vasodilatación periférica. (V)

En efecto; la taquicardia refleja aumenta aún más la demanda de oxígeno del corazón.

64.5. La rubefacción facial se debe a un efecto vasoconstrictor secundario a la administración de nitroglicerina. (F)

Todo lo contrario; se debe al propio efecto vasodilatador periférico del fármaco, con aumento del flujo sanguíneo de las arterias de la cara.

Se cuentan por miles las interacciones medicamentosas descritas. Pero pocas son las que tienen un relevante impacto clínico. Por ejemplo, la que se describe en el caso clínico siguiente:

A una mujer de 38 años que sufre un cuadro de embolismo pulmonar, se le prescriben 5 mg/día del anticoagulante oral warfarina. Por causa de una hipertrigliceridemia, se le prescribieron 1,2 g de gemfibrozilo /día. Tras dos semanas de este doble tratamiento, la paciente presentó prolongadas menstruaciones con abundantes coágulos sanguíneos; este cuadro se acompañó de una sustancial elevación del tiempo de protrombina. (Clin-Alert, 20, 266, 1990).

Preguntas de estudio

63.1. La warfarina es un anticoagulante oral que inhibe los efectos de la vitamina K sobre la síntesis de varios factores de la coagulación, en riñón. (F)

La primera parte de la pregunta es cierta pues los clásicos anticoagulantes orales (warfarina en los EEUU y acenocumarol-Sintrom en España) son antagonistas de la vitamina K; sin embargo, este antagonismo y la síntesis de factores de la coagulación (II, VII, IX y X) acontecen en el hígado y no en el riñón.

63.2 El gemfibrozilo es un fibrato que reduce los niveles de triglicéridos en sangre por reducir la reabsorción de colesterol en el intestino delgado. (V)

Sí, así es.

63.3. El gemfibrozilo inhibe el metabolismo hepático de la warfarina y por ende, disminuye sus niveles de sangre. (F)

Es falso ya que, al inhibir el metabolismo de la warfarina, aumentarán sus niveles circulantes con el consiguiente riesgo de producir hemorragias.

63.4. La reducción de la dosis de warfarina (por ejemplo, a la mitad, 2,5 mg/día) podría restaurar a la normalidad el ciclo menstrual de la paciente. (V)

Es cierto.

63.5. Otra opción es reducir la dosis de warfarina pero cambiando el gemfibrozilo por otro hipolipemiante. (V)

Así es.

Una mujer de 54 años padece enfermedad de Parkinson. Para conocer la sensibilidad de sus síntomas extrapiramidales a los fármacos dopaminérgicos, su neurólogo le inyectó subcutáneamente 3 mg de apomorfina. Ello mejoró dichos síntomas pero le causó una progresiva cefalea con fotofobia y náuseas. Curiosamente, este cuadro remedaba a las crisis de migraña que la paciente había sufrido desde la pubertad, y que desaparecieron 5 años ante de la menopausia. El cuadro que desató la apomorfina duró un día y desapareció tras una noche de sueño.

Tras ser informada, la paciente accedió a participar en un experimento consistente en la administración de tres inyecciones subcutáneas, la primera y tercera con suero salino (placebo) y la segunda con 1 mg de apomorfina. Mientras que el placebo no produjo cefalea si lo hizo la apomorfina, con un cuadro similar al descrito antes. Los autores concluyen que la apomorfina puede desencadenar ataques de migraña en pacientes con un historial de esta enfermedad. (U. Sabatinic y col. Clin Neuropharmacol, 1990; 132, 264-267).

Preguntas de estudio

62.1. La apomorfina es un derivado de la morfina que carece de efecto analgésico. (V)

Ciertamente es así.

62.2 La apomorfina posee una intensa actividad emética por estimular la zona quimiorreceptora del área postrema; por ello está contraindicada en las intoxicaciones orales. (F)

Es falsa porque precisamente, la administración del fármaco es muy útil para provocar el vómito y expulsar el tóxico del estómago, siempre que no haya transcurrido mucho tiempo desde su ingestión.

62.3. La apomorfina es un antagonista dopaminérgico y por ello está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (F)

Es falso ya que en realidad es un agonista dopaminérgico y por ello, mitiga los síntomas extrapiramidales del parkinson, producidos precisamente por el déficit de dopamina.

62.4. En la paciente del caso clínico, la apomorfina revirtió los síntomas extrapiramidales por ser un agonista de los receptores postsinápticos de dopamina a nivel de las sinápsis dopaminérgiccas del cuerpo estriado. (V)

Así es.

62.5. El experimento realizado con la paciente demuestra inequívocamente que la apomorfina subcutánea produce siempre un cuadro de cefalea. (F)

Es falsa. El experimento se hizo en una paciente con un historial de migraña. En todo caso, podría concluirse que la migraña asociada apomorfina se produce en mujeres con un historial previo de migraña.

El caso clínico que hoy se presenta es el de una mujer postmenopáusica de 57 años de edad que acude a Urgencias con un cuadro de tres días de evolución con cefalea intensa que se acentúa con cambios posturales, acompañada de cortejo neurovegetativo, refractaria a analgesia habitual y presión arterial de 200/91 mmHg. Las catecolaminas elevadas en orina y la existencia de tumoración suprarrenal derecha confirman el diagnóstico de feocromocitoma. El tratamiento primero con doxazosina y luego con fenoxibenzamina mejora claramente la clínica y yugula las crisis hipertensivas.

Con anterioridad a la extirpación quirúrgica del tumor (2 semanas antes) se instaura un bloqueo adrenérgico completo a base de fenoxibenzamina y propranolol. Durante la cirugía puede requerirse la administración de fentolamina iv para el control de la hipertensión, hidralazina o trimetafan. (Caso publicado en AFT por C.A. Urbano y L.D. Muñoz, vol.6, nº4, pp. 281-283, 2008)

Preguntas de estudio

61.1. ¿Cuál es la base del uso de doxazocina en el tratamiento inicial de esta paciente?. 

La doxazosina es un bloqueante selectivo de los receptores ɑ1 adrenérgicos, que median la vasoconstricción producida por las catecolaminas. En consecuencia, impide dicha vasoconstricción por las catecolaminas secretadas por el tumor y desciende así la presión arterial

61.2 ¿Y la fenoxibezamina?

Este fármaco es un potente e irreversible bloqueantes de los receptores adrenérgicos ɑ1 y ɑ2.  En consecuencia, sus efectos hipotensores son más drásticos y duraderos que los de doxazosina.

61.3. ¿Cómo afectan la frecuencia cardiaca el doxazosin y la fenoxibenzamina?

Al bloquear los receptores adrenérgicos ɑ2. presinápticos (además de los ɑ1 ), la fenoxibenzamina aumenta la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas del nodo sinusal; en consecuencia, se producirá taquicardia. Esto no acontece con la doxazosina, que solo bloquea los receptores ɑ1 

61.4. ¿Por qué utilizar propranolol?

Este fármaco es una buena adición al tratamiento alfa-bloqueante; bloquea los receptores β-adrenérgicos del corazón y en consecuencia, mitiga la taquicardia asociada al uso de fenobenzamina. El uso de propranolol es particularmente relevante preoperatoriamente, para prevenir las arritmias por la masiva liberación de catecolaminas con la manipulación del tumor.

61.5. ¿Y la hidralazina o el trimetafán?

La hidralazina es un potente vasodilatador directo; puede utilizarse iv cuando no se controla bien la hipertensión arterial. Lo mismo ocurre con el trimetafán, un potente bloqueante de la neurotransmisión a nivel de ganglios simpáticos.

En octubre de 2022 iniciamos en el IFTH la 24 edición del Máster en Monitorización y Coordinación del Ensayo Clínico. Una de las clases iniciales que impartí a los 36 alumnos matriculados versa sobre la evolución histórica del ensayo clínico. Uno de los hitos históricos sobresalientes fue el experimento que hizo el cirujano James Lind en 1747, en un buque de la marina inglesa en altamar. Por entonces, los marineros que pasaban meses navegando padecían con frecuencia escorbuto, inhabilitándolos para las labores propias de la nave. Lind administró 6 tratamientos a 6 parejas de marineros postrados por la enfermedad. A la semana mejoraron espectacularmente solo los 2 marineros que tomaron naranjas y limones.

Preguntas de estudio

60.1. El estudio de Lind puede tildarse de un ensayo clínico comparativo. (V). 

En efecto, utilizó seis curiosos tratamientos: un cuarto de sidra/día, 25 gotas de elixir de vitriolo 3 veces/día, 2 cucharadas de vinagre, 3 veces/día, agua de mar, 2 naranjas y un limón/día y una dieta típicamente utilizada en el hospital..

60.2 Excluyendo las naranjas y limones, cualquiera de los otros cinco tratamientos podría considerarse como placebo. (F)

Es falso porque el placebo debe tener un aspecto similar al tratamiento activo, con el fin de facilitar el enmascaramiento de los diferentes tratamientos.

60.3. Lind planificó su estudio con un número adecuado de sujetos. (F)

Es falso; una n=2 en un ensayo clínico no es de recibo pues es imposible hacer un tratamiento estadístico de los datos con tan escaso número de sujetos.

60.4. A pesar del informe detallado que Lind hizo de su experimento, resulta curioso que la armada inglesa no hiciera obligatorio el consumo en altamar de zumos y cítricos,  hasta 50 años después. (V)

Ciertamente, los resultados del ensayo clínico suelen aplicarse en la práctica clínica algunos años después de su publicación. Pero si son relevantes, actualmente hay procedimientos acelerados para facilitar el acceso al mercado de los medicamentos..

60.5. A pesar de sus deficiencias metodológicas (sin placebo, sin aleatorización, sin doble ciego) el estudio de Lind está considerado como el pionero del ensayo clínico. (V)

En efecto; a pesar de sus deficiencias metodológicas, sus espectaculares resultados solucionaron un catastrófico problema de salud en los marineros que por entonces pasaban prolongadas estancias en altamar.

En 1988, en la revista Farmacoterapia, Vicente Pintado García comentó el caso clínico de un varón de 60 años de edad con antecedentes de cardiopatía reumática, portador de prótesis biológica en posición mitral desde hacía 5 años. Se consulta la conveniencia de profilaxis antibiótica de endocarditis infecciosa previa a extracción dentaria.

Preguntas de estudio

59.1. La profilaxis antibiótica en este paciente está contraindicada. (F) 

Es falsa porque la profilaxis antibiótica está indicada en todo paciente con lesión cardiaca que va a someterse a una manipulación con potencial para producir bacteriemia por microorganismos capaces de colonizar el endocardio.

59.2 El germen más frecuentemente implicado en la endocarditis infecciosa es el neumococo. (F)

Es falso porque, en realidad, son los estreptococos del grupo viridans los más frecuentemente implicados tras extracción dentaria u ortodoncia, o la broncoscopia; asimismo, los enterococos son los responsables de la infección en caso de manipulaciones del tracto urinario o gastrointestinal (endoscopia, cirugía abdominal y pélvica).

59.3. En el paciente que nos ocupa, la profilaxis con una sola inyección de 1 g de amoxicilina i.m sería suficiente para prevenir el riesgo de endocarditis infecciosa por estreptococo. (F)

Es falso porque la manipulación de la cavidad oral de este paciente se acompaña de un alto riesgo de infección.

59.4. La inyección de amoxicilina (1 g i.m) más gentamicina (120 mg o 1,5 mg/kg i.m) 1 hora antes de la intervención, y de 0,5 g  i.m de amoxicilina 6 horas después, presentaría una cobertura mayor frente a la infección. (V)

Es esta una pauta profiláctica adecuada, al menos en 1988, cuando se publicó este caso clínico.

59.5. En caso de alergia a penicilina se sustituye la amoxicilina por vancomicina, 1 g i.v, no siendo necesaria una segunda dosis. (V)

Es cierta. Esta pauta es extrapolable a la profilaxis de endocarditis infecciosa por enterococo tras la manipulación de las vías urinarias y tracto gastrointestinal. Además, en pacientes con lesiones cardiacas de bajo riesgo (estenosis mitral leve, prolapso mitral) es suficiente una monodosis de amoxicilina 3 g vía oral 1 h antes de la intervención; en caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina se sustituye por eritromicina 1,5 g vía oral 1 h antes y 0,5 g 6 h después.

Un paciente varón de 31 años de edad ingresa en el hospital con un cuadro de náuseas, vómitos y distensión abdominal, compatible con íleo paralítico. El paciente está polimedicado por sufrir cuadros epilépticos de difícil control desde hace 10 años. Su régimen farmacoterápico es el siguiente: difenilhidantoína (o fenotoína; 400 mg/d), fenobarbital (150 mg/d) y fenilacetilurea
(2 g/d) en un solo preparado; además toma 1 g/d de primidona en otro preparado. El doctor Saiz de Santander pregunta si las elevadas dosis de dichos medicamentos pudieran tener relación con el íleo paralítico. (Consulta terapéutica tomada de la revista Farmacoterapia, 1984; 1: 439), comentado por el prof. J. F. Horga).

Preguntas de estudio

58.1. La toxicidad gastrointestinal de estos fármacos podría explicar el íleo paralítico del paciente. (F). 

En 1984 no se había descrito; por ello se descartan como la causa del ileo paralítico.

58.2. Parece claro que la combinación de fármacos con distintos mecanismos de acción, es la pauta a seguir para controlar las crisis epilépticas. (V) 

Es cierto. Aun así, y a pesar de que actualmente se dispone de muchos otros fármacos valproato, lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, lacosaminda, levetiracetam, tiagabina, oxcarbazepina, topiramato, zonisamida, rufinamida), la combinación de fármacos no controla el 30% de los casos, que requieren cirugía.

58.3. Existe una buena correlación entre los niveles plasmáticos de fenitoína total y sus efectos terapéuticos y tóxicos. (V) 

En efecto; el control de las convulsiones se logra con concentraciones de 10 µg/mL; sus efectos tóxicos (nistagmo) se manifiestan a concentraciones de 20 µg/mL.

58.4. En el caso del fenobarbital, las concentraciones plasmáticas que yugulan el cuadro convulsivante están en un rango de entre 10 y 35 µg/mL. (V) 

Es cierto; aunque la relación entre estas concentraciones y los efectos del fenobarbital es más laxa que en el caso de fenitoína.

58.5. En el paciente del caso clínico, habría sido conveniente ajustar las dosis de los fármacos monitorizando los niveles plasmáticos de los mismos. (V)

En efecto; ello es particularmente relevante si se consideran las interacciones de esos fármacos a nivel de los citocromos P450.

La presente historia concierne a una mujer de 84 años, con una historia de enfermedad arterial coronaria y fibrilación auricular. Se le practicó una derivación coronaria y su taquicardia se controló primero con metoprolol intravenoso y luego con metoprolol oral. Aún así, su frecuencia cardiaca era de 80-90 latidos/minuto y su presión arterial de 105/70 mmHg. La enferma sufría de hipotensión ortostática al levantarse de la cama. En esta situación, no deberían administrarse dosis mayores de metoprolol y/o dialtiazem, ya que podrían ocasionar una mayor hipotensión. Un tratamiento más adecuado consistiría en la reducción de la dosis de metoprolol oral y la adición de digoxina (dosis de 0,125 a 0,25 mg/día). Así tratada, la frecuencia cardiaca de la paciente se mantuvo alrededor de 70 lpm. En pacientes con fibrilación auricular, debe establecerse además un programa de anticoagulación oral (ver jalpert@shc.arizona.edu).

Preguntas de estudio

57.1. Actualmente, la digital (digoxina) ha sido excluida en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. (V). 

Es cierto; y esta exclusión se debe a dos hechos: (1) el estrecho margen terapéutico de la digoxina; y (2) la disponibilidad de nuevas medicaciones que disminuyen la morbi-mortabilidad en la insuficiencia cardiaca.

57.2. Prácticamente, la digoxina tiene en la actualidad una sola indicación, la fibrilación auricular. (V) 

En efecto; la digoxina aumenta el periodo refractario a nivel del nodo auriculo-ventricular, frenando así el paso de impulsos de aurícula a ventrículo, con la consiguiente reducción de la frecuencia cardiaca.

57.3. En el caso clínico se contempla el uso de diltiazem, que puede producir una elevación de la presión arterial de la paciente. (F) 

Todo lo contrario; el calcio-antagonista diltiazem puede contribuir a un descenso adicional de la presión arterial y, por ende, agravar la hipotensión ortostática.

57.4. El metoprolol redujo la frecuencia cardiaca de la paciente, ya que estimuló los receptores beta-adrenérgicos del corazón. (F) 

Es falso ya que el metoprolol es un beta-bloqueante de esos receptores.

57.5. El estrecho margen terapéutico de la digoxina sugiere la conveniencia de monitorizar sus niveles plasmáticos hasta que se alcance la pauta terapéutica adecuada. (V)

Es conveniente que así se haga pues entre los niveles plasmáticos y tóxicos de la digoxina, existe poco margen.

En 1995, en la revista Farmacoterapia que el IFTH editó en colaboración con EDIMSA, apareció una breve reseña sobre la autorización del taxol para el tratamiento del carcinoma de mama metastásico; la indicación se limitaba a las pacientes resistentes a otros tratamientos convencionales, o bien en el caso de que éstos no hubieran podido aplicarse. Esta recomendación, continuaba la reseña, se basaba en los resultados de varios ensayos clínicos aleatorizados realizados en más de 1000 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los citados estudios concluían que las tasas de respuestas a taxol fueron del 30 al 63%. Se decía también que la tolerabilidad al taxol era buena y que su administración podía hacerse ambulatoriamente. (Farmacoterapia 1995; 12:109).

Preguntas de estudio

56.1. El taxol (paclitaxel), se obtuvo originalmente de la corteza del tejo; luego, con aproximaciones semisintéticas, se obtuvieron derivados más potentes como el taxotere (docetaxel). (V). 

Así fue. Obviamente, la extracción del taxol de la corteza del tejo con fines terapéuticos, habría supuesto esquilmar los bosques de tejos.

56.2. El taxol y taxotere inhiben la mitosis por bloquear el desensamblaje de la beta-tubulina de los microtúbulos, disminuyendo así su concentración. (F) 

La primera parte de la pregunta es cierta. Pero no lo es la segunda parte ya que al bloquear el desensamblaje de la beta-turbulina del citoesqueleto se acumulan los microtúbulos y se interrumpe la mitosis.

56.3. El mecanismo de acción de los alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina) es idéntico al del taxol. (F) 

Los alcaloides de la vinca se unen, como el taxol, a la beta-tubulina y detienen el ciclo celular en mitosis. Sin embargo, lo que hacen al unirse a la beta-tubulina es bloquear su polimerización con la alfa-tubulina para formar los microtúbulos.

56.4. La pobre solubilidad del paclitaxel en soluciones acuosas, dificulta su administración. Por ello se ideó una nanopartícula de albúmina, el nab-paclitaxel, que facilita su solubilidad y su infusión iv. (V) 

 Es así. Al ser tan insoluble en agua, el paclitaxel se administraba con un vehículo consistente en el 50% de etanol y 50% de aceite de ricino polietoxilado; este vehículo era seguramente el responsable de una alta prevalencia de reacciones de hipersensibilidad. Por el contrario, el nab-paclitaxel es soluble en agua y puede administrase con seguridad sin necesidad de recurrir al tratamiento profiláctico con antihistamínicos o corticosteroides.

56.5. El paclitaxel deprime la médula ósea. (V)

Así es; la neutropenia puede controlarse con el factor estimulante de colonias de granulocitos lo que permite utilizar dosis más altas de paclitaxel.

Al acostarse por la noche, una mujer de 32 años tomó su dosis nocturna de un antihipertensivo. De madrugada, el llanto de su niño la despertó. Saltó de la cama, se puso rápidamente la bata y a tientas se dirigió rápidamente a la habitación de su niño. Cuando bajaba la escalera sintió un vahído y cayó escaleras abajo haciéndose varias heridas. (Caso Clínico publicado por D.M. Benjamin, Drug Therapy 24, 36-38, 1994 y comentado por A.G.García en Noticias Médicas Nº 3550, pp.10-11, 1994).

Preguntas de estudio

55.1. La paciente tomaba un antihipertensivo que seguramente bloqueó el arco reflejo vasorregulador. (V). 

Es cierto. La hipotensión ortostática se produce cuando se interrumpe farmacológicamente el reflejo simpático vasoconstrictor y cardioacelerador; al cambiar bruscamente de la posición en decúbito supino a la de sentado o bipdestación, la acción de la gravedad tiende a acumular la sangre en los grandes vasos de capacitancia. Así, la caída de la presión arterial se percibe por los barorreceptores que activan el simpático para producir taquicardia, aumento del gasto cardiaco y de las resistencias periféricas; ello contrarresta el efecto gravitatorio, restaura la presión arterial a cifras normales y asegura una correcta irrigación cerebral.

55.2. Algunos de los fármacos que pueden producir hipotensión ortostática son los que bloquean la neurotransmisión simpática a nivel presináptico. (V) 

En efecto; uno de ellos son la clonidina, que frena la actividad simpática a nivel central. O los bloqueantes ganglionares, que bloquean la transmisión del impulso nervioso a nivel de los ganglios simpáticos por bloquear los receptores nicotínicos, caso de la clorisondamina. O la guanetidina, que bloquea la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas. O la α-metildopa, que bloquea la síntesis de noradrenalina.

55.3. Los bloqueantes de los receptores adrenérgicos alfa rara vez producen hipotensión postural. (F) 

No es cierto; precisamente es la medicación que, al producir vasodilatación, se activa el reflejo vasorregulador; sin embargo, la noradrenalina liberada en los vasos no puede activar los receptores alfa, que están bloqueados por la fentolamina o la fenoxibenzamina.

55.4. Los bloqueantes selectivos de los receptores alfa-1 producen un efecto hipotensor importante al iniciarse el tratamiento. (V) 

 Ciertamente. Este efecto de “primera dosis” puede precipitar un episodio de hipotensión ortostática. Sin embargo, con el tratamiento prolongado este efecto se mitiga.

55.5. Los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina, poseen poco riesgo de producir hipotensión ortostática. (V)

Así es. Los inhibidores directos de renina (aliskirén), los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (captopril, enalapril) y los bloqueantes de los receptores AT1 para la angiotensina II (losartán, candesartán) no interfieren con el arco reflejo vasorregulador, como también es el caso de los calcio-antagonistas (nifedipino, verapamilo, diltiazem) o los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida).

En un seminario de farmacología clínica, en el Hospital de La Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, un estudiante presentó el siguiente caso clínico. Se trata de Olga Ramírez, una niña de 7 años, que padeció eczemas desde los 6 meses hasta los 2 años y un episodio de angioedema tras la ingestión de mantequilla de cacahuete. Había estado ingresada en el hospital en dos ocasiones con sendos cuadros de dificultad respiratoria. Cuando acudió a consulta con su madre, Olga estaba tomando un preparado oral de teofilina como única medicación. La exploración física reveló una moderada dificultad respiratoria; a la auscultación se detectaron roncus y sibilancias en ambos hemitórax. Olga padecía un asma con fondo alérgico. 

[Caso clínico tomado de Noticias Médicas, número 3535, Marzo de 1994].

Preguntas de estudio

54.1. La teofilina era el fármaco más indicado en esta paciente. (F). 

Es falsa porque la teofilina, una xantina que inhibe la fosfodiesterasa e incrementa los niveles tisulares de AMP cíclico, tiene un margen terapéutico estrecho; por ello, el ajuste de dosis requiere la monitorización de sus niveles plasmáticos (entre 10 y 20 µg/mL) y su toxicidad es alta (estimulación central, insomnio).

54.2. Patogénicamente, el asma tiene un fondo inflamatorio y por ello la administración de corticosteroides sistémicos hubiera sido el tratamiento adecuado. (F) 

También esta pregunta es falsa ya que por vía sistémica, los corticosteroides suprimen el eje hipotálamo hipofisario y producen efectos adversos de consideración.

54.3. Sin embargo, por una vía tópica en forma inhalada, los corticosteroides tipo beclometasona no poseen efectos sistémicos por su limitada difusión al torrente sanguíneo desde el árbol respiratorio. (V) 

En efecto, existen preparados a base de potentes corticosteroides que por vía inhalatoria son harto seguros.

54.4. Por otra parte, el antiinflamatorio cromoglicato sódico podía haber evitado la crisis asmática aguda de Olga. (F) 

El cromoglicato previene la degranulación de los mastocitos y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios; sin embargo, en el ataque agudo de asma ya se ha producido dicha degranulación y por ello, el cromoglicato es ineficaz. Por ello solo se utiliza en el tratamiento de base del asma.

54.5. Los agonistas selectivos de receptores adrenérgicos β2 tipo salbutanol constituyen una medicación indicada en el asma. (V)

En efecto; esta indicación se basa en la broncodilatación ejercida por los agonistas β2. De hecho, la combinación de un β2 agonista con un potente corticosteroide, en un nebulizador, es una terapia antiasmática muy eficaz.

Un hombre de 64 años padece una enfermedad isquémica coronaria, una insuficiencia cardiaca congestiva y una diabetes mellitus tipo II. Ingresa en el hospital con una arritmia ectópica ventricular. Al ingresar posee un BUN de 26 mg/dL, creatinina de 1,6 mg/dL y potasio de 4,4 mEq/L. Viene con la siguiente medicación: 60 mg dos veces al día de furosemida, 200 mg de quinidina cuatro veces al día, 500 mg de cloruro de procainamida cuatro veces al día y 30 mEq de potasio dos veces al día. Para prevenir una posible trombosis de venas profundas, se inicia la administración de 5.000 U de heparina sódica por vía subcutánea, dos veces al día. Al sexto día, la kalemia se eleva a 7,1 mEq/L por lo que se suspende la heparina y se administran intravenosamente furosemida, d-glucosa e insulina. Al día siguiente los niveles de potasio sérico descendieron a 5,5 mEq/L, y finalmente a 4,2 mEq/L. (adaptado de Noticias Médicas, Nº3421, marzo de 1991, p.9). 

Preguntas de estudio

53.1. La complicación más frecuente relacionada con la administración de heparina es la hemorragia (V). 

Es cierta, ya que la heparina se une a la antitrombina y aumenta su eficacia para inhibir varias proteasas de la coagulación sanguínea.

53.2. La hiperkalemia asociada a la administración de heparina se debe a la inhibición de la aldosterona. (V) 

En efecto; la heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona en la corteza suprarrenal.

53.3. La furosemida restituyó la kalemia a niveles normales por aumenta la reabsorción de K+ en riñon. (F) 

Todo lo contrario; la furosemida, un diurético de techo alto bloquea el simportador Na+/K+/2Cl– en el segmento grueso del asa ascendente de Henle, aumentando la eliminación urinaria de potasio.

53.4. En la historia clínica no se reseña, pero al iniciarse la administración de heparina debería haberse suprimido la dosis de K+ que venía tomando el paciente cuando llegó al hospital. (V) 

En efecto; el riesgo de hiperkalemia asociado a la heparina habría sido mayor con la administración adicional de potasio.

53.5. La administración de amilorida, triamtereno o espironotactona habrían sido buenas opciones para descender la hiperkalemia asociada a la heparina. (F)

Es falsa porque estos tres fármacos pertenecen al grupo de los diuréticos ahorradores de potasio. En consecuencia, su utilización hubiera aumentado aún más la hiperkalemia.

Repasando los casos farmacoterápicos de la revista AFT (Actualidad en Farmacología y Terapéutica) me topo con el de Dolores, de 83 años. Había sufrido una neumonía, que se trató con amoxicilina/ácido clavulánico pero tuvo que ser ingresada para controlarla. Dos meses después sufrió una infección urinaria de repetición, producida por proteus y klebsiella; en uno de los episodios fue ingresada durante 48 h. El antibiograma mostró sensibilidad para amoxicilina/ácido clavulánico, tobramicina y gentamicina (para klebsiella). Precisamente, durante su ingreso, la infección remitió solo tras la administración de gentamicina intramuscular. (Caso clínico adaptado de E. Martin Aurioles, et al. AFT, 9: 195-197, 2011). 

Preguntas de estudio

52.1. El fracaso de la terapia oral ambulatoria para controlar su infección urinaria, podría deberse a la resistencia del germen que produjo la infección urinaria (F). 

Esta cuestión es falsa porque el antibiograma mostró sensibilidad a amoxicilina/ácido clavulánico de los dos gérmenes responsables de la infección urinaria de dolores a saber, proteus y klebsiella.

52.2. La falta de adhesión al tratamiento en una paciente añosa como Dolores, pudo contribuir a la pobre respuesta antibiótica de su infección urinaria. (V) 

Es probable que así fuera, pues era una paciente polimedicada con una historia de despistes en la adhesión al tratamiento con otros fármacos.

52.3. La escasa adhesión al tratamiento implica solo a la paciente. (F) 

No es así; médico, enfermera y farmacéutico deben reforzar el deber del paciente de adherirse al tratamiento prescrito.

52.4.En los tratamientos crónicos suele ser más frecuente la pobre adhesión de los pacientes al tratamiento prescrito. (V) 

Es cierta ya que, por ejemplo, entre el 30 y 60% de los pacientes hipertensos incumplen el tratamiento; también el 40-60% de los pacientes que toman hipolipemiantes se adhieren pobremente a la medicación.

52.5. A veces, el incumplimiento se debe a reacciones adversas o interacciones con otros medicamentos (V)

En efecto; cuando esto acontece, el médico debe corregir la pauta de dosificación o cambiar la medicación prescrita.

A una veintena de estudiantes de medicina de sexto curso planteé el siguiente caso clínico. Se trata de una mujer de 24 años que acude a urgencias aquejada de fatiga, dificultad respiratoria y palpitaciones. No poseía historia previa de cardiopatía. En la exploración física se encontró una presión arterial de 110/70 mmHg y una frecuencia cardiaca regular de 170 lpm. El ECG reveló la presencia de un flutter auricular de 300 lpm. Ante este cuadro, el médico de guardia le administró 0,4 g de sulfato de quinidina, seguida de otra dosis similar a las 2 h. Tras esta segunda dosis, la frecuencia cardiaca se incrementó aún más, de 150 a 240 lpm, la presión arterial descendió bruscamente y la paciente entró en shock.

Preguntas de estudio

51.1. ¿A qué se debe el aumento ulterior de la frecuencia cardiaca, inducido por quinidina?. 

La quinidina es un antiarritmico del grupo I, bloqueante de canales de sodio, que produce bradicardia, que indujo al médico de urgencias a su administración a la paciente. Sin embargo, no tuvo en cuenta que la quinidina posee también efectos anticolinérgicos muscarínicos que, al bloquear el parasimpático a nivel del nodo senoauricular, dejó libre el simpático, aumentando así la taquicardia (denominada “taquicardia paradójica de la quinidina” ).

51.2. El cuadro se shock se precipitó por la caída de la presión arterial. (V) 

En efecto; la quinidina también produce vasodilatación e hipotensión. Ello, unido a la galopante taquicardia, precipitóel cuadro de shock.

51.3. Para evitar la taquicardia paradójica de la quinidina, antaño se digitalizaba previamente al paciente. (V) 

En efecto, la digoxina aumenta la duración del periodo refractario auriculo-ventricular, que sirve de filtro al paso de impulsos desde auricula a ventrículo.

51.4.En una arritmia supraventricular está indicado un calcio-antagonista tipo verapamil, por vía i.v. lenta. (V) 

En efecto; la frecuencia de disparo del potencial de acción del nodo sinual depende de la entrada de calcio por canales de calcio del subtipo L, que se bloquean por veramil. Ello reduce la frecuencia de disparo de potenciales de acción y por ende, la frecuencia cardiaca.

51.5. El diltiazem por vía intravenosa lenta, también estaría indicado en la paciente. (V)

Es así pues, como el verapamil, este fármaco también bloquea los canales de calcio lentos del nodo sinual.

(Caso clínico inspirado en A.G.García, 1991, Noticias Médicas pp.9-10)

El dolor crónico es más frecuente en el cáncer, aunque también acontece en el dolor crónico que acompaña otras enfermedades, por ejemplo la artrosis. En ambos casos se denomina dolor irruptivo a episodios de exacerbación de inicio rápido (pico a los 3-15 minutos) y duración entre 1 minuto y 4 horas. Su intensidad puede ser de moderada a grave, interfiere con las actividades diarias y merma la calidad de vida.

En el tratamiento del dolor irruptivo son ineficaces los antiinflamatorios no esteroides y el paracetamol. Otro tanto acontece con los opioides menores tipo codeína o tramadol que además, presentan efectos adversos relevantes.

Además de una alta potencia, el opioide ideal tendría que absorberse bien por vía transmucosa, poseer un inicio de acción rápido, una duración de acción corta y baja capacidad adictógena a las bajas dosis utilizadas. Las formulaciones de liberación rápida de morfina y oxicadona carecen de estas propiedades pues poseen un inicio lento de acción (35 minutos) y una duración de acción larga (5 horas), a lo que hay que añadir una elevada capacidad adictógena.

Por el contrario, el más potente fentanilo, que se administra vía transmucosa en el rango de microgramos, posee un rápido inicio de acción (5-10 minutos) y una breve duración de acción (1-2 horas). Debido a estas propiedades y las bajas dosis utilizadas, el fentanilo posee escasa capacidad adictógena, en comparación con la morfina y otros derivados, en el tratamiento del dolor irruptivo. (A.Cuomo et al., 2020, J Clin Med).

Preguntas de estudio

50.1. El dolor irruptivo es una exacerbación muy prolongada del dolor crónico. (F) 

Es falsa porque en realidad el dolor irruptivo suele durar poco.

50.2. Los analgésicos menores tipo aspirina y derivados, son eficaces para tratar el dolor irruptivo. (F) 

También es falsa, pues son ineficaces.

50.3. El patrón de los opioides, la morfina, en su formulación de liberación rápida, sería el fármaco ideal para tratar con seguridad el dolor irruptivo. (F) 

Pues va a ser que no. Su lento inicio de acción y su larga duración la hacen altamente adictógena.

50.4. El opioide fentanilo, en su forma de liberación rápida (por ejemplo, sublingual) es actualmente el fármaco más utilizado. (V) 

Así es. Su rápida acción, la corta duración de la misma y su gran potencia analgésica (100 veces mayor que la de morfina) le han posicionado como un fármaco indicado en el tratamiento del dolo irruptivo.

50.5. El dolor irruptivo de origen no canceroso, también responde al fentanilo de rápida liberación. (V)

Es cierto, aunque esta indicación no se encuentra en la ficha técnica del producto. Sería conveniente hacer ensayos clínicos con fentanilo en pacientes con dolor crónica no oncológico que sufren episodios frecuentes de dolor irruptivo.

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se diagnostica en edades infanto-juveniles. Cursa con inatención (descuido, dificultad para organizar y seguir tareas, distracción ante el mínimo estimulo), hiperactividad (inquietud excesiva y habla en exceso) e impulsividad (no guarda el turno, interrumpe). Es importante diagnosticarlo y tratarlo para mitigar su impacto negativo en el ámbito académico/ocupacional y social del individuo. Los métodos conductuales y el tratamiento farmacológico son los procedimientos terapéuticos de los que se dispone más experiencia.

Los fármacos disponibles se agrupan en psicoestimulantes y no psicoestimulantes. Entre los primeros se encuentran las clásicas anfetaminas (lisdexanfetamina, modafinilo) y el derivado metilfenidato. Entre los segundos destacan la atomoxetina, clonidina y guanfacina. (Ver E.Fuster y M. Pardo, Act Farma Terap. 2021; 19(3) 178-181).

Preguntas de estudio

49.1. Las anfetaminas constituyen la primera línea de tratamiento del TDAH. (F) 

No es cierto; poseen importantes efectos adversos por lo que se reservan para una segunda línea de tratamiento.

49.2. El metilfenidato constituye la primera indicación del TDAH en niños. (V) 

Es así, ya que, aunque posee una estructura molecular parecida a anfetaminas, genera menores reacciones adversas.

49.3. Las varias formulaciones galénicas disponibles de metilfenidato permiten pautar el medicamento con más flexibilidad, facilitando así la adhesión al tratamiento. (V) 

Es cierto. Los efectos de la forma de liberación inmediata duran 4 horas y puede pautarse 3 veces al día. Por otra parte, el metilfenidato de liberación prolongada prolonga su acción hasta las 8 horas, y puede pautarse 1 ó 2 veces al día. Finalmente, la formulación OROS de liberación prolongada extiende la duración del tratamiento a las 12 horas y suele pautarse 1 sola vez al día.

49.4. Entre los fármacos no psicoestimulatnes se encuentra la atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina. (F) 

En realidad, la atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina en las neuronas noradrenérgicas.

49.5. La clonidina y guanfacina son agonistas de los receptores adrenérgicos alfa, indicados como primera línea de tratamiento del TDAH. (F)

Existe evidencia que prueba la eficacia de esta medicación en el tratamiento del TDAH. Son potentes antihipertensivos y por ello se reservan como alternativa para los niños y adolescentes resistentes al tratamiento con psicoestimulantes.

Una mujer de 37 años y 57 kg de peso ingresa en el Hospital Universitario de La Princesa con un cuadro de anorexia, disnea y edema de miembros inferiores. Su presión arterial es de 190/110 mmHg y el ECG muestra extrasístoles ventriculares. La paciente está tomando digital por lo que el internista infiere que se trata de un cuadro típico de intoxicación digitálica en una cardiopatía descompensada. Ya que sus niveles plasmáticos de digoxina eran de 5 ng/mL, el médico prescribe reposo, régimen dietético hiposódico y suprime el digitálico; pero al cabo de 1 semana la paciente no mejora. 

Una consulta con el médico de cabecera aclara que la paciente estaba tomando digitoxina y no digoxina. El hecho de que el laboratorio detectara en sangre digoxina se explica porque la digitoxina se metaboliza a digoxina. Un segundo análisis concluye que, a la semana del ingreso, la paciente tiene niveles plasmáticos de digitoxina muy elevados, 40 ng/mL, que caen en el rango tóxico. Y es que la vida media de la digitoxina en plasma es de 1 semana, por lo que su eliminación va a ser muy lenta y por tanto, también va a ser lenta la recuperación de la paciente. Tres semanas después, su apetito había mejorado, los edemas habían desaparecido y la disnea también se había mitigado. Se le da el alta con una dosis de mantenimiento de 0.25 mg/día de digoxina, 80 mg de furosemida en días alternos y enalapril a 10 mg/día.

[Nota: este caso clínico lo comenté en la revista Noticias Médicas, en marzo de 1991].

Preguntas de estudio

48.1. La digital aumenta la fuerza de contracción del corazón y el gasto cardiaco por inhibir la bomba de sodio del sarcolema (Na+, K+-ATPasa). (V) 

Es cierto. Tal inhibición aumenta la disponibilidad de calcio que lleva a una contracción cardiaca más eficaz.

48.2. Si la paciente estaba siendo tratada con digitoxina, no debería haberse detectado digoxina en sangre. (F) 

Es falsa porque la digitoxina se metaboliza en parte digoxina.

48.3. Los síntomas típicos de una intoxicación digitálica son anorexia, disnea y edema de miembros inferiores. (V) 

Es cierta. Son síntomas asociados a una descompensación cardiaca en una paciente que sufre una insuficiencia cardiaca congestiva.

48.4. La digoxina es más manejable que la digitoxina porque posee una vida media plasmática más prolongada que esta última. (F) 

Todo lo contrario. La vida media de la digoxina es de 24 h y la de digotoxina es de 1 semana. La primera es, pues, más manejable.

48.5. Hoy (2021) la digital, dado su estrecho rango terapéutico, se utiliza poco en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. (V) 

Es cierta. Los ensayos clínicos demuestran que los vasodilatadores arteriales y venosos y los beta-bloqueantes vasodilatadores prolongan la supervivencia y la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardiaca. Por ello, han relegado a segundo plano a los digitálicos.

Relato aquí una curiosa interacción entre fármacos que presentó el doctor Carlos Blas, del Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Princesa, en la Sesión Clínica General de los viernes. La tal interacción aconteció en una mujer de 24 años de edad, periodista de profesión, y la comentaba en mi editorial de la revista “Farmacoterapia”, volumen 15, p 4/116 de 1998.

La enferma padecía leucemia aguda linfoblástica y tras la debida inmunosupresión, se le practicó un trasplante alogénico de médula ósea. Tres semanas después se presentó un cuadro de grave neutropenia y shock séptico con infiltrados nodulares en ambos pulmones. Se sospechó que el cuadro era compatible con una aspergilosis invasiva y la paciente se trató con anfotricina B iv, 0,5-1 mg/kg/día. El shock se trató con aminas simpáticomiméticas y la neutropenia con factores estimulantes de colonias de granulocitos.

Para complicar aún más el estado de la periodista, una semana después sufrió una crisis convulsiva tónico-clónica. La TAC reveló un absceso en formación en lóbulo parietal derecho, que confirmó el diagnóstico de aspergiloma con hifas tabicadas, que se drenó quirúrgicamente. Las convulsiones se trataron con fenobarbital y fenitoína; se le dio el alta con esta medicación a la que se añadió itraconazol.

Preguntas de estudio

47.1. La fenitoina reduce los niveles plasmáticos de itraconazol, disminuyendo así su eficacia antifúngica (V) 

Es cierto. La fenitoina se metaboliza en hígado e induce las enzimas del citocromo P450; ello conlleva un mayor metabolismo hepático del itraconazol y la consiguiente reducción de sus niveles plasmáticos.

47.2 El fenobarbitol, sin embargo, no induce las enzimas microsomales hepáticas y, por tanto, no afecta el metabolismo de otros fármacos. (F)

No es verdad. El fenobarbital posee una semivida plasmática larga (50-120 horas) y posee gran capacidad para inducir las enzimas hepáticas.

47.3. Cuando se la dio de alta, la paciente continuó año y medio tomando fenobarbital y fenitoina, una prescripción médica correcta. (F)

Es falsa. Por dos razones fundamentales. La primera se relaciona con el hecho de que el drenaje del aspergiloma en el lóbulo parietal se drenara; ello, seguramente, habría terminado con la causa de las convulsiones. Por otra parte, no es adecuado prescribir una medicación con una farmacocinética tan compleja, durante tan largo tiempo. Probablemente, la paciente no estaba curada de su aspergilosis ya que 3 años después del alta continuaba con nódulos pulmonares y catarros frecuentes. Es probable, por tanto, qu el itraconazol perdiera su eficacia por la interacción antes mencionada.

47.4. El médico podría haber recurrido a otra medicación anticonvulsivan, con una menor capacidad para inducir los enzimas microsomales hepáticos. (V)

En efecto; en 1998 ya estaban disponibles otros fármacos antiepilépticos tipo lamotrigina, gabapentina, ácido valproico o felbamato, que producen una menor inducción de los enzimas microsomales hepáticos.

47.5. Puede recurrirse también a la medicación coadyuvante, asociada a la morfina. (V)

Es verdad. Los antidepresivos tricíclicos tipo amitriptilina y desipramina, o los antiepilépticos gabapentina o pregabalina, contribuyen a controlar más eficazmente el dolor de las metástasis óseas.

El otro día escuché una original y didáctica charla sobre el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en niños (TDAH). La impartió la doctora Katya Rubin (Instituto de Neuropsiquiatría de Londres) en la Real Academia Nacional de Medicina de España (RANME). Se refirió a la medicación estimulante central (metilfenidato, desmetilfenidato, anfetamina, lisdexanfetamina), que funciona en el 70% de los casos, y luego se centró en su trabajo sobre neuroterapias (neurofeedback, estimulación cerebral y estimulación del trigémino). Las preguntas de estudio se centrarán en el tema farmacoterápico.

Preguntas de estudio

46.1. Las catecolaminas están patogénicamente implicadas en el TDAH; de ahí que los fármacos estimulantes centrales sean eficaces en su tratamiento. (V)

Es cierto; aunque parezca paradójico, la anfetamina y algunos de sus derivados son eficaces en niños con TDAH.

46.2. El metilfenidato, sin embargo, es el fármaco de elección en el tratamiento inicial. (V)

Pues sí, es cierto ya que los ensayos clínicos demuestran que hasta el 70% de los niños responden a este fármaco.

46.3. La dosis inicial de 5 mg de metilfenidato, en el desayuno y la comida, debe mantenerse indefinidamente. (F)

No es así, ya que esta dosis puede incrementarse gradualmente, según la respuesta del niño, hasta un máximo de 60 mg/día.

46.4. La larga vida media del metilfenidato permite su administración una sola vez al día. (F)

Es falsa porque su T1/2 es corta y por ello se requieren al menos dos dosis al día.

46.5. El desarrollo de preparados de liberación sostenida de metilfenidato, dextroanfetamina y anfetamina permite el tratamiento con uno de estos fármacos con una sola administración diaria. (V)

Así, es; ello favorece la adherencia al tratamiento y un mejor control de los síntomas del TDAH.

Un paciente de 67 años padece una neoplasia de próstata con metástasis ósea en raquis, pelvis y ambos fémures. Sufre dolores erráticos, sin localización precisa, que comienzan de manera imprevista sin que estén mediados por desencadenantes; y duran desde 1 hora hasta todo el día. Se trata de un dolor sordo, ardiente, de intenso a insoportable (8 en la escala visual analógica, EVA), que se asocia a rigidez muscular e hiperalgesia cutánea que obliga al paciente a permanecer en cama la mayor parte del día. La intensidad del dolor es mayor por la noche, provocándole insomnio; por ello se encuentra deprimido, sufre momentos de gran ansiedad y necesita ayuda constante. Se trata pues de medicarle para mejorar, hasta donde sea posible, su calidad de vida, según analizamos en un seminario conjunto para estudiantes de medicina, que impartimos en 1998 la doctora Guadalupe Blanc (Servicio de Anestesia) y yo (Servicio de Farmacología Clínica) (ver revista “Prescripción de Fármacos” del Hospital Universitario de La Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, Vol. 4-nº9, pp. 65-66, octubre de 1998). Surgen pues, las siguientes.

Preguntas de estudio

45.1. Nunca deben prescribirse analgésicos a demanda (V) 

Es verdad. La socorrida frase “Nolotil sin dolor! debe desterrarse. En el dolor del cáncer es práctico seguir una puerta analgésica basada en dosis e intervalos fijos; nunca deben prescribirse analgésicos a demanda.

45.2 La escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) continúa siendo práctica. (V)

En efecto. Los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos (AINE, aspirina, diclofenaco, ketorolaco, ibuprofeno) y el paracetamol, se utilizan en el leve a moderado. En el caso de las metástasis óseas, los AINE reducen la inflamación que acompaña.

45.3. Si con los AINE y el paracetamol persista el dolor, debe adicionarse morfina. (F)

No es cierto. Primero deben incrementarse las dosis de AINE hasta un máximo que definen los efectos adversos. Es en este segundo escalón cuando los AINE o el paracetamol deben asociarse a un opiáceo de eficacia moderada, tipo codeína, dihidrocodeína o tramadol.

45.4. Si el dolor persiste, se recurre a opioides potentes del tipo heroína (F)

Es falso; en el tercer escalón de la Escala de la OMS se recurre a opiáceos potentes tipo morfina, fentanilo o metadona.

45.5. Puede recurrirse también a la medicación coadyuvante, asociada a la morfina. (V)

Es verdad. Los antidepresivos tricíclicos tipo amitriptilina y desipramina, o los antiepilépticos gabapentina o pregabalina, contribuyen a controlar más eficazmente el dolor de las metástasis óseas.

Se trata de un albañil de 57 años. Es un gran fumador y acude a consulta porque siente una sensación de presión en el área retroesternal. El problema se inició hacia 1 mes y las crisis se repetían 2-3 veces por semana cuando estaba trabajando; en reposo desaparecían y duraban unos 15 minutos. Su presión arterial era 150/100 mmHg y los exámenes físico y electrocardiográfico fueron normales. 

Tras descartar otras causas, el médico le diagnostica, provisionalmente, de angina de pecho y le prescribe 0,3 mg de nitroglicerina por vía sublingual cuando tenga las crisis. El paciente tiene hipertensión y angina pero no padece diabetes, asma o insuficiencia cardiaca. Por ello, le prescribe también un beta-bloqueante cardioselectivo, el atenolol, con la idea de bajar la presión arterial y prevenir los episodios de angina.

(Adaptado del texto de G.M. Brenner, Pharmacology, 2000).

Preguntas de estudio

44.1. La nitroglicerina sublingual pasa por el hígado y se degrada rápidamente. (F) 

Es falso ya que justamente, la administración sublingual se hace para evitar el primer paso hepático del fármaco.

44.2 La nitroglicerina se administra con el fin de producir vasodilatación coronaria y aumentar el aporte de oxígeno al corazón isquémico. (V)

Es así; es el clásico abordaje del tratamiento de la angina de pecho antes de que se introdujeran los beta-bloqueantes. Sin embargo, hoy se acepta que la dilatación de las venas sistémicas, son la consiguiente reducción del retorno venoso hacia el corazón, disminuyendo la precarga y la demanda de oxígeno, es su principal mecanismo de acción.

44.3. El atenolol es un beta-bloqueante que el médico prescribió para aumentar la aportación de oxígeno al corazón. (F)

No es correcto; lo que hace un beta-bloqueante es disminuir la demanda de oxígeno al disminuir la frecuencia y el estrés catecolaminérgico sobre el corazón.

44.4. El atenolol es un beta-bloqueante cardioselectivo que al disminuir la frecuencia cardiaca, mitiga la demanda de oxígeno del corazón. (V)

Es cierta; este fue el gran problema que quiso resolver James Black cuando descubrió el propranolol, es decir, disminuir la demanda de oxígeno en el corazón isquémico de la angina de pecho y del infarto de miocardio.

44.5. Al ser cardioselectivo, el atenolol no está contraindicado en pacientes con asma. (F)

No es así; el concepto de selectividad de los fármacos para un determinado receptor es relativo. A dosis más elevadas pierden su selectividad; en el caso del atenolol, podría desencadenar una crisis de asma por bloquear los receptores adrenérgicos beta-2 bronquiales, además de los beta-1 cardiacos. El paciente de este caso clínico no padece asma y, por tanto, el atenolol está perfectamente indicado.

Una mujer de 40 años tratada con alprazolam bebió unas copas de whisky. Al poco rato irrumpió en la casa de su vecino y, en un estado de excitación aguda, rompió muebles, artículos decorativos y cristales, cortándose los dos antebrazos. Después de este desaguisado volvió a su casa y cayó en un profundo sueño. Cuando despertó recordaba vagamente que había roto unos cristales. Fue a la policía que la ingresó en un hospital psiquiátrico, en el que se recuperó completamente del episodio de agresividad.

Este caso clínico lo he tomado del interesante libro “Forensic Medicine, de R. E. Ferner (p. 144, Oxford Medical Publications, 1996). 

El triazolam es una benzodiacepina de acción corta. Como tal, posee efectos ansiolíticos e hipnóticos, pero se utiliza fundamentalmente en el tratamiento del insomnio grave. Como con todas las benzodiacepinas, la interacción con el alcohol puede incrementar las reacciones adversas, a saber, mareos, aturdimiento, respiración lenta o somnolencia extrema. El síndrome de excitación (agresividad) que acusó la paciente de este caso clínico es raro, pero se da en pacientes que tienen una personalidad psicopática. El triazolam poseen una semivida plasmática de 2-4 horas y la duración de su efecto es ultracorta. Por ello se utiliza para reducir el tiempo que se tarda en conciliar el sueño, ya que puede evitarse el marcado efecto resaca al despertar, que poseen las benzodiacepinas de más larga duración, según cuenta en su página 534 el didáctico texto de “Farmacología” Rang y Dale, en su séptima edición.

Preguntas de estudio

43.1. Las benzodiacepinas y el alcohol se llevan mal; el alcohol potencia sus efectos depresoes del SNC. (V) 

Ciertamente es así; el efecto sumatorio de los hipnóticos y el alcohol, como depresores del sistema nervioso central que son, contraindica absolutamente la ingesta de alcohol.

43.2 Curiosamente, en el caso de la paciente del caso clínico, el alcohol precipitó una conducta agresiva, una reacción adversa frecuente. (F)

Esta reacción adversa de agresividad es rara; pero ocurre. De hecho, la paciente del caso clínico tuvo la reacción agresiva pero se siguió de un profundo sueño.

43.3. El triazolam se utiliza para inducir el sueño por poseer una semivida plasmática de 10 horas. (F)

Si así fuere, el triazolam produciría una tremenda resaca al despertar.

43.4. El triazolam posee en realidad una semivida corta; por ello, se utiliza para conciliar el sueño más rápidamente, sin los efectos de resaca al despertar que poseen otras benzodiacepinas con semividas más largas. (V)

Así es. La explicación está en la descripción del caso.

43.5. Para conciliar el sueño, las benzodiacepinas pueden utilizarse indefinidamente. (F)

No es así; deben tomarse a las mínimas dosis para lograr sus efectos (hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivante) y durante periodos de tiempo lo más breves posibles. Hoy se acepta que su uso crónico crea adicción.

Un paciente de 64 años con una historia de diabetes mellitus llega al Servicio de Urgencias en coma. Una glucosa capilar de 39,4 mg/dL indica el tratamiento con un bolo de glucosa al 50%; ello mejora significativamente el nivel de conciencia. Durante 4 años se había estado tratando con dos antidiabéticos orales, glibenclamida (2,5 mg/12 h) y metformina (850 mg/12h). Acusa una nefropatía diabética de reciente diagnóstico de con una urea de 120 mg/dL y creatinina de 4,09 mg/dL. (caso clínico resumido de AFT, E. López Torres y M.I. Lucena González, 2003; 1: 84-85).

Preguntas de estudio

42.1. La glibenclamida posee dos metabolitos activos que pueden acumularse. (V) 

Es cierto. Y como son activos, contribuyeron seguramente a la drástica hipoglucemia sufrida por el paciente.

42.2 Si hay un deterioro renal, la eliminación de la glibenclamida y la acumulación de sus metabolitos pueden generar graves hipoglucemias. (V)

Es verdad; se eliminan más lentamente y ello aumenta sus efectos hipoglucemiantes por aumentar sus niveles en sangre.

42.3. La asociación de metformina y glibenclamida no aumenta el efecto hipoglucemiante de esta última. (F)

No es verdad. Precisamente, la asociación de ambos fármacos se prescribe para potenciar sus efectos hipoglucemiantes. De ahí que en una situación de insuficiencia renal, su eliminación sea menor y la hipoglucemia mayor, hecho que precipitó el coma del paciente.

42.4. La vida media de glibenclamida y sus metabolitos estaría acortada en este paciente. (F)

Todo lo contrario; debido a la insuficiencia renal, la t1/2 de ambos fármacos se prolonga lo que favorece su acumulación.

42.5. Por un problema de artrosis, el paciente estuvo tratado 2 años con naproxeno (500 mg/12h); ello podría haber contribuido al deterioro de la función renal. (V)

En efecto; a la nefropatía diabética habría que añadir el deterioro de la función renal inherente al uso crónico del AINE naproxeno.

Aquel día otoñal, la Galería Nacional de Londres estaba concurrida. Pero la sala que albergaba los cuadros del pintor holandés Vincent Willem Van Gogh no cabía un alfiler. En sus pinturas paisajísticas, con sus atractivos girasoles, predominaba el color amarillo. Desde que en el siglo XIX construyera su afamada obra pictórica, llamó la atención su afición a la paleta de los amarillos. Por ello saltó a la órbita de la especulación si ello se debía a una preferencia intencionada por este color, que predominaba en sus más de 900 pinturas, o a que veía el mundo en ese color. 

La cromatopsia es una enfermedad ocular que hace que la realidad se perciba en un solo color. La xantopsia es una variante en la que domina el color amarillo. No es una enfermedad sino más bien un síntoma que aparece como efecto colateral durante el tratamiento con algunos fármacos, entre otros, la digital. ¿Por qué iba Van Gogh a tomar digital?

En el siglo XIX ya se utilizaban los extractos de la planta Digitalis purpurea para la hidropesía, una acumulación de líquido en tejidos de partes blandas, secundaria a varias enfermedades entre otras la insuficiencia cardiaca congestiva. Pero el doctor Paul Gauchet trataba la epilepsia y la depresión de Van Gogh con digital. Quizás no tenía otras herramientas farmacoterápicas más adecuadas para tratar estas dos enfermedades, y se le ocurrió probar con digital que, seguramente, fue la que produjo la xantopsia del pintor.

La diana farmacológica de los digitálicos (digoxina, digitoxina, ouabaina) es la ATPasa dependiente de sodio y potasio de las células. En el miocito cardiaco esta “bomba de sodio”, ubicada en el sarcolema, mantiene en equilibrio las concentraciones intracelulares de Na+ y K+. Su inhibición por los digitálicos mantiene llenos los depósitos de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, restituyendo el vigor de la contracción del corazón en el paciente con insuficiencia cardiaca. La digital posee efectos adversos importantes a nivel cardiaco, en el aparato gastrointestinal y en el sistema nervioso. En este último caso, la xantopsia podría estar vinculada a la inhibición de la bomba de Na+ en las células de la retina o también, en los centros cerebrales que transforman las señales electroquímicas producidas por la luz, en imágenes visuales. Si la xantopsia se debe a la inhibición por la digital de la bomba de sodio en la retina o en el cerebro, es un misterio. 

En 1890, el afamado pintor hizo un retrato de su médico, el doctor Paul Gauchet. Pocos meses después, Vincent Van Gogh se suicidaría; la digital no había demostrado tener efecto antidepresivo. Esta anécdota, y el retrato del doctor Gouchet se encuentra en el ameno libro “La historia de los medicamentos”, de Michael C. Gerard, página 74, editado en español por Librero, en 2017.

Preguntas de estudio

41.1. La digital está indicada en el tratamiento de la epilepsia. (F) 

Imagino que el doctor Gauchet trataba a Van Gogh de su epilepsia empíricamente; en el siglo XIX no había fármacos antiepilépticos específicos.

41.2 La digital se utilizaba en forma de digoxina pura, en siglo XIX. (F)

Es falsa porque si bien en ese siglo se conocían los efectos terapéuticos de la digital sobre la insuficiencia cardiaca, se utilizaba un extracto de la planta dedalera; no se conocían los principios activos digoxina, digitoxina o ouabaina.

41.3. Un efecto adverso de la digital es la xantopsia, la visión del entorno en un solo color, el amarillo. (V)

Es cierto. Quizás ello explicaría que Van Gogh utilizara preferentemente el color amarillo en sus cuadros, aunque este hecho es dudoso.

41.4. El mecanismo de acción de la digital, que aumenta la fuerza de contracción del corazón, está vinculado a su capacidad para inhibir la bomba de sodio. (V)

Así es; esta inhibición favorece el rellenado del depósito de calcio del retículo sarcoplásmico; con la mayor disponibilidad del catión, el corazón late con más vigor.

41.5. La inhibición de la bomba de sodio por la digital podría explicar la producción de xantopsia, uno de sus efectos colaterales. (V)

Es verdadera porque se utiliza el futuro verbal “podría”; el hecho es que el mecanismo se desconoce.

Mujer de 49 años que presenta un dolor paroxístico en la rama maxilar derecha del nervio trigémino. El dolor cursa con episodios cortos de hasta 15 minutos de duración. El dolor se presenta al comer o simplemente tocándole la cara. Retrospectivamente, la paciente comenta que hacía un año que había sufrido una pérdida sensorial al tacto y el dolor en su mano y pie izquierdos. Una resonancia magnética mostró numerosas lesiones hiperintensas a nivel cerebral y médula espinal. Una de esas lesiones se localizaba en el área del núcleo trigeminal caudado en la médula oblongada. La paciente se diagnosticó de esclerosis múltiple con los criterios de McDonald.

La paciente se trató con corticosteroides intravenosos, con una reducción progresiva, vía oral durante 14 días, y con pregabalina 200 mg/d; el dolor trigeminal disminuyó considerablemente. Sin embargo, tras la supresión de los corticosteroides los síntomas reaparecieron. La dosis oral de pregabalina se incrementó hasta 500 mg/d, lo que indujo la desaparición del dolor. Curiosamente, cuando se inició el tratamiento inmunomodulador para tratar su esclerosis múltiple a base de interferón beta-1a, la paciente sufrió ataques de migraña al día siguiente de cada inyección de interferón. La paciente era incapaz de cepillarse los dientes o tocar su piel pues sentía inmediatamente dolores neurálgicos (caso clínico tomado de A. Bischof and y Sprenger. J Headeache and Pain 2014; 15:21).

Preguntas de estudio

40.1. En los pacientes con esclerosis múltiple el dolor se presenta de forma variada (nociceptivo, neuropático) en múltiples zonas del organismo, dependiendo del área afectada por las placas en la sustancia blanca del SNC. (V) 

Así es; además el dolor es harto frecuente pues se presenta en el 60% de los pacientes.

40.2 La paciente del caso clínico requirió que se elevara la dosis de pregabalina para controlar su neuralgia trigeminal. (V)

Es verdad, pues el dolor neuropático se mitiga por este fármaco en forma dependiente de la dosis.

40.3. La pregabalina es un antiepiléptico que también es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático, por un mecanismo relacionado con los canales de calcio; es segura incluso a altas dosis. (F)

La segunda parte de la pregunta es falsa pues la pregabalina produce sedación acusada; por ello, una vez controlado el dolor, debe reducirse su dosis hasta niveles que produzcan menos sedación.

40.4. Resulta curioso que algunos fármacos que se utilizan como inmunomoduladores para tratar la esclerosis múltiple, caso del interferón beta-1a, reaviven o produzcan dolor. (V)

Es cierto y paradógico; en el caso de la paciente de este caso, así fue.

40.5. Los cuadros agudos de exacerbación de la esclerosis múltiple se tratan con metilprednisolona indefinidamente. (F)

Es falsa porque sabido es que los corticosteroides ejercen multitud de efectos adversos; solo pueden utilizarse durante periodos cortos de tiempo y reducirse su dosis gradualmente durante 1-2 semanas.

En 2016 escuché con atención la hilada y curiosa historia de una mujer treintañera que estaba enclaustrada en su casa a causa de una parálisis cerebral. Fue en el marco de las sesiones clínicas generales del madrileño Hospital de La Princesa; el ponente, doctor Ignacio Martínez Caballero, del también madrileño Hospital del Niño Jesús, presentó unos vídeos sobre niños con parálisis cerebral a los que, tras practicárselos una cirugía multinivel traumatológica-ortopédica, recobraban la autonomía suficiente para andar, moverse y jugar con otros niños. ¡Una maravilla!

También los pacientes adultos pueden beneficiarse de esta cirugía, caso de la enferma de parálisis cerebral antes citada; se le practicaron varias intervenciones para alinear el eje cadera-tobillo-pie, a resultas de las cuales tuvo secuelas relacionadas con una deficiente consolidación ósea, la cicatrización de las heridas y un dolor neuropático que sumió a la paciente en una vida más miserable, si cabe, que la de enfrentarse a su parálisis cerebral. En el coloquio de aquella memorable sesión clínica pregunté al doctor Martínez Caballero si el tal dolor neuropático era inherente a la enfermedad o secundario a la cirugía. El dolor producido por espasticidad se trata con bomba de baclofeno pero en el caso de la paciente, apuntó, fue secundario a la cirugía multinivel. Lo trató con antidepresivos tricíclicos y antiinflamatorios. 

El dolor neuropático se genera por una lesión nerviosa del sistema somatosensorial, y se manifiesta periféricamente de forma abigarrada en, por ejemplo, la neuralgia del trigésimo, la neuralgia diabética dolorosa o la posherpética. La lesión de un nervio en el marco quirúrgico de la paciente de la historia tenía como causa certera la también compleja cirugía que se le practicó.

El tratamiento farmacológico del dolor neuropático es frustrante, con tres primeras líneas de tratamiento: (1) antidepresivos duales que bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina (duloxetina, vanlafaxina), con un perfil de reacciones adversos menor que los tricíclicos; (2) ligandos para canales de calcio (antiepilépticos gabapentina y pregabalina); (3) parches del anestésico local lidocaína; (4) capsaicina tópica; y (5) opioides, con las limitaciones inherentes a su capacidad adictiva y depresión respiratoria; el tramadol y la oxicodona poseen menor riesgo de abuso.

Los ensayos clínicos demuestran que solo el 50% de los pacientes logran mitigar satisfactoriamente su dolor neuropático; eso si, a costa de efectos adversos considerables. Quizás la paciente del doctor Martínez Caballero podría haberse beneficiando de otros fármacos, ya que la amitriptilina fue poco eficaz. En cualquier caso, la paciente había logrado andar y salir de su enclaustramiento para respirar el aire fresco de la calle; vivir la agitada vida del mundanal ruido.

Preguntas de estudio

39.1. La pregabalina es un antiepiléptico que posee eficacia para tratar el dolor neuropático. (V) 

Es curiosa esta segunda indicación de la pregabalina, cuya eficacia en el dolor neuropático se asocia a su unión a la subunidad α1δ del canal de calcio.

39.2 En las guías clínicas se indica la morfina como primera elección para tratar el dolor neuropático. (F)

Es falsa por al menos tres razones: (1ª) la morfina no es eficaz en el tratamiento de la hipersensibilidad y alodinia que acompañan al dolor neuropático; (2ª) en un tratamiento crónico prolongado, el riesgo de adicción a la morfina es alto; (3ª) los efectos adversos de la morfina son considerables.

39.3. El antiepiléptico carbamacepina está contraindicada en el tratamiento de la neuralgia del trigésimo. (F)

Todo lo contrario; está indicada aunque su eficacia sea limitada.

39.4. Los antidepresivos tricíclicos (desipramina, amitriptilina) poseen mayores efectos adversos que los inhibidores de la recaptación de serotonina (duloxetina, venlafaxina). (V)

Es cierta; los tricícliclos bloquean la captación de catecolaminas en los nervios simpáticos del corazón, con el consiguiente riesgo de arritmias.

39.5. El nutrido armamentario farmacológico del que el médico dispone para tratar el dolor neuropático, sugiere que se controla bien en todos los pacientes. (F)

Todo lo contrario; la abundancia de medicamentos con distintos mecanismos de acción para tratar una determinada enfermedad indica, generalmente, que está mal controlada. En el dolor neuropático, los ensayos clínicos demuestran que solo el 50% de los pacientes se controlan aceptablemente. Necesitamos más medicaciones eficaces y seguras. Hay en fases de desarrollo clínico decenas de nuevos fármacos frente a distintas dianas, un indicador de la pobre calidad de vida de los pacientes y el impacto social, sanitario y económico del dolor neurópatico.

El opio posee una historia milenaria; la de la morfina ya es bicentenaria. La aisló y purificó el alemán Friedrich Wilheim Sertürner, un ayudante de farmacia, en 1806, cuando solo contaba con 21 años. Partió de un extracto de la planta del opio, Papaver somniferum. Sertürner convenció a tres jóvenes para que le acompañaran en el experimento que había planeado para conocer los efectos del compuesto que había obtenido, al que llamó Morphium, en honor del dios griego de los sueños, Morfeo. El propio Sertürner describe el experimento en los siguientes términos: “Para someter mis experiencias anteriores a una comprobación rigurosa, convencí a tres personas de que tomaran conmigo morfina. (…). La cara, especialmente las mejillas, se enrojeció, así como los ojos, y la vitalidad entera pareció aumentarse. Treinta minutos después administré otro medio grano, que produjo una intensificación de los síntomas, con náuseas pasajeras, ligera cefalea y estupor. (…) Tomamos otro medio grano de morfina quince minutos más tarde (…). El resultado apareció rápidamente en los tres jóvenes y pronto alcanzó su máximo. Consistió en dolor en la región gástrica, debilidad y estupor con pérdida casi completa de la conciencia. Yo seguí el mismo camino. Tendido en el suelo, caí en un estado de sueño y noté en mis extremidades ligeras contracciones, sincrónicas con los latidos cardiacos y más pronunciadas en los brazos”.

Preguntas de estudio

38.1. Las náuseas se deben a la estimulación del centro del vómito por la morfina. (V) 

Es cierta, pues uno de los efectos adversos de la morfina son las náuseas y los vómitos provocados por la estimulación del centro del vómito en el tronco del encéfalo.

38.2 Este efecto adverso de la morfina, sin embargo, tiene una utilidad terapéutica en casos de intoxicación aguda vía oral. (V)

Es cierta; de hecho, un derivado de la morfina, la apomorfina, se utiliza para provocar el vómito y vaciar el estómago y, por ende, eliminar el tóxico. Eso sí, el procedimiento es infructuoso si han transcurrido muchas horas tras la ingestión del tóxico, que ha tenido tiempo para pasar al intestino delgado y absorberse.

38.3. Con dosis mayores de morfina, Sertürner y los tres jóvenes cayeron en un estado de agitación. (F)

Es falsa; fue todo lo contrario. Los tres jóvenes y Sertürner cayeron en un estado de estupor y sueño, un efecto típico de la morfina (y del opio), de origen central.

38.4. En 2017, el químico francés Gay Lussack leyó el trabajo de Sertürner y cambió el nombre de morphium por morfina; fue él quien difundió el importante descubrimiento. (V)

En efecto; desde 2006 a 2017 el descubrimiento de Sertürner durmió en el olvido. A partir de entonces, el uso (y abuso) de morfina se extendió como la pólvora por todo el mundo.

38.5. La morfina que hoy se utiliza en clínica para tratar los cuadros de dolor grave, es de origen sintético en el laboratorio. (F)

Es falsa; la fórmula de la morfina es compleja y todavía no se ha podido obtener una vía sintética sencilla que sea rentable económicamente. Por ello, la morfina continúa extrayéndose hoy a partir de la planta del opio, como hiciera Sertürner.

En julio de 1995 nacía la revista “Prescripción de Fármacos” (PdF) del madrileño Hospital de La Princesa. Reflejaba las inquietudes farmacoterápicas del recién creado Servicio de Farmacología Clínica. La masa crítica del Servicio se reducía a dos farmacólogos clínicos, el doctor Francisco Abad y yo. En la actualidad, el Servicio que ahora dirige el profesor Abad cuenta con una magnífica infraestructura y una veintena de profesionales.

Uno de los cometidos del Servicio era dar respuesta con agilidad a las consultas terapéuticas que nos hacían los clínicos. En el primer número de PdF, la por entonces jefa del Servicio de Alergología doctora Clementina de Buen, nos hizo la siguiente pregunta: <<En la candidiasis orofaríngea con posible afectación laríngea o traqueal ¿qué posibilidades hay de tratamiento por vía tópica o con aerosoles?>>.

Tras revisar los datos de los ensayos clínicos disponibles en 1995, el doctor Abad concluía que los pacientes con candidiasis orofaríngea podían tratarse con los antifúngicos nistatina o con imidazoles (clotrimazol, miconazol). La amfotericina B por vía tópica también es eficaz en pacientes que no toleren o no respondan a los anteriores tratamientos. Cuando la infección está más extendida (afectación del esófago o la tráquea), está indicada la administración oral de fluconazol. Finalmente, no se encontró evidencia que apoyara el tratamiento con aerosoles de la candidiasis orofaríngea (F. Abad Santos, Prescripción de Fármacos, 1995; 1:4-5).

En 2018, 23 años después de aquella consulta, el clásico texto de farmacología “Goodman y Gilman”, página 1098, describe los usos tópicos de los anfifúngicos, que son múltiples en micosis dérmicas y vaginales. Pero también tiene palabras para la candidiasis orofaríngea, que se trata tópicamente con tabletas, comprimidos bucales o soluciones, pero también menciona los aerosoles, en polvo o en solución, de miconazol. La candidiasis orofaríngea puede extenderse a otros tejidos y generar complicaciones. Es una infección micótica no tan “cándida”.

Preguntas de estudio

37.1. La candidiasis orofaríngea no sistémica se trata con anfotericina B tópica como primera elección. (F) 

Es falsa porque la anfotericina B está indicada solo cuando fracasan la nistatina o los derivados imidazólicos.

37.2 La nistatina tópica es un antifúngico indicado en el tratamiento tópico de la candidiasis orofaríngea. (V)

Es verdadera pues los ensayos clínicos demuestran su acusada eficacia antimicótica.

37.3. También el miconazol está indicado en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, pero solo por vía sistémica. (F)

El miconazol tópico está indicado en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea; por tanto, no hay necesidad de recurrir a la vía sistémica que genera reacciones adversas no deseables.

37.4. La administración de fluconazol vía oral sistémica está indicada en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea cuando se extiende a la laringe o la tráquea. (V)

En efecto; cuando la infección se extiende a otros tejidos se impone el tratamiento por vía sistémica.

37.5. Los aerosoles de miconazol, en polvo o en solución, están indicados en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea. (V)

En 1995, no había documentados ensayos clínicos con aerosoles de antimicóticos imidazólicos. Pero en la actualidad sí que existen, según el texto de Goodman y Gilman.

No siempre es ético el uso de placebo; hay un grupo de pacientes que reciben un tratamiento simulado. Pero desde una perspectiva puramente científica, si el tratamiento activo no se compara con placebo podemos llegar a conclusiones falsas, ya que el placebo tiene por sí mismo un notable efecto psicosomático sobre el paciente que participa en el ensayo clínico. Ello es particularmente notable en el caso de los estudios con analgésicos, antieméticos, ansiolíticos, antihipertensivos, hipnóticos, fármacos antianginosos o antihistamínicos, comentan Andreas Stang y col. (Plos Medicine 2005, 2: e72).

En la Declaración de Helsinki, la “World Medical Association” es contundente:<<Debe tenerse el cuidado extremo en el uso de placebo en los ensayos clínicos, que solo debe utilizarse en ausencia de una probada terapia>>.

El concepto de “probada terapia” está, sin embargo, cogido con alfileres. Por ejemplo, Khan y col. (Neuropharmacology 2003; 28: 552-557) analizaron los documentos de evaluación de 51 ensayos clínicos con antidepresivos aprobados por la FDA entre 1985 y 2000. De 92 ramas de tratamientos activos, el 51% no demostraron superioridad frente a placebo. Es más, la rama de placebo fue superior a la “probada terapia”. En estos cuatro ensayos clínicos, los 4 fármacos estudiados no demostraron ser más eficaces; más bien resultaron ser más ineficaces. En base a estos y otros estudios polémicos la FDA (y otras agencias reguladoras) alientan a los investigadores para que en sus diseños de ensayos clínicos incluyan un grupo placebo siempre que no haya un flagrante riesgo para los pacientes. Si no se hace así (concluye) se aprobarán muchos fármacos ineficaces.

Preguntas de estudio

36.1. La inclusión de un grupo placebo en el ensayo clínico es siempre no ética. (F) 

Es falsa porque si asi fuere se aprobarían muchos fármacos ineficaces.

36.2 El placebo es necesario siempre que exista un acusado componente subjetivo en la interpretación por el paciente de sus síntomas, caso del dolor. (V)

Así es pues, en la evaluación por el paciente del dolor, el placebo puede tener hasta un 50% de apreciación subjetiva del dolor en una escala analógica visual.

36.3. La inclusión de un grupo placebo es recomendable en patologías como el dolor o la ansiedad. (V)

En efecto; si no se hace así, se desvirtuarán los resultados dado el componente subjetivo de la ansiedad, el dolor o las náuseas y vómitos.

36.4. Sin placebo, un estudio que compara dos tratamientos puede llegar a la conclusión de que los dos fueron igualmente eficaces. (V)

En los estudios de no inferioridad un tratamiento puede ser igual al otro; pero no sabremos si ambos son superiores al placebo.

36.5. Las agencias reguladoras de medicamentos recomiendan que no se utilice placebo en los ensayos clínicos. (F)

Es todo lo contrario; para evitar la aprobación de fármacos dudosamente eficaces, las agencias reguladoras recomiendan el uso de placebo.

La novela de Fiódor Dostoievski “El jugador”, presenta un sombrío cuadro sobre dos grandes impulsos: la pasión amorosa y los juegos de azar; ambos tienen lazos en común. Describe el ambiente hipócrita y hostil en el que pululaban los holgazanes y las miserias de la alta sociedad europea del siglo XIX, las mesas de ruleta y de juegos de azar; así como las vidas desesperanzadas y los estados de ánimo llevados al límite en el joven adicto al juego Alexéi Ivánovich, el protagonista de la novela. En Ivánovich, Dostoievski retrata su propia ludopatía, su desastrosa adicción al juego.

Los agonistas dopaminérgicos que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsón, tienen mucho que ver con la ludopatía. Lo documento con el siguiente caso clínico. Se trata de un hombre de 68 años que sufre la enfermedad de Parkinson y lleva tratándose con levodopa y pramipexol 30 meses. Sufre un cuadro de adicción al juego que le conduce a una pérdida de 150.000 euros en 6 meses. Se ausenta del hogar con frecuencia y sufre un trastorno de hipersexualidad que hace sospechar a su esposa de infidelidad. El neurólogo le reduce la dosis de los fármacos a la mitad lo que hace que a los dos meses, el paciente muestre escaso interés por el juego. Seis meses después, se desinteresa totalmente por el juego (M.L. Dod y col., Arch Neurol 2005; 62:1-5, Clínica Mayo, EEUU).

Preguntas de estudio

35.1. La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas explicaría el acceso de ludopatía del paciente. (V) 

Es cierto, ya que la reducción de la dosis de pramipexol revirtió el cuadro.

35.2 El pramipexol es un agonista solo de los receptores dopaminérgicos vasculares periféricos. (F)

Es falsa pues sus efectos agonistas sobre los receptores dopaminérgicos se ejercen a nivel central en caso de ludopatía que nos ocupa.

35.3. Los agonistas dopaminérgicos remedan los efectos inhibidores de la dopamina en el cuerpo estriado. (V)

Es cierto; de ello depende su utilidad terapéutica en el Parkinson, mejorando la sintomatología motora del paciente.

35.4. La levodopa es un agonista dopaminérgico directo. (F)

Es falsa porque la levodopa carece de afinidad y eficacia directa sobre los receptores dopaminérgicos. La levodopa es el precursor de la dopamina; es decir, facilita la neurotransmisión dopaminérgica indirec-tamente por aumentar las concentraciones de dopamina en el eje nigro-estriatal.

35.5. La asociación levodopa-pramipexol está indicada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (V)

Es cierto; sin embargo, debe tenerse en cuenta el ajuste de las dosis para evitar los efectos adversos asociados a la hiperexcitación de los receptores dopaminérgicos, con el consiguiente riego de generar un cuadro de ludopatía.

En 1932, mientras reparaba una avería eléctrica en su mesa de trabajo, una florista se sentó en una silla para estar más cómoda. A los pocos minutos sintió que un líquido empapaba su ropa y penetraba hasta la piel de su glúteo izquierdo, cubriendo aproximadamente una zona del tamaño de la palma de su mano. No le dio mayor importancia y continuó trabajando durante unos 15 minutos. Interrumpió su tarea porque tuvo un episodio de náuseas, mareos y sudoración copiosa. Camino al hospital sufrió un síncope y perdió el conocimiento.

El cuadro clínico era compatible con una intoxicación por nicotina. Posteriormente se supo que se había derramado en la silla un poco de líquido de un preparado llamado Nico-Fume, una concentrada solución de nicotina al 40% que se utilizaba para fumigar las plantas en los invernaderos. La paciente se recuperó y al darle el alta 4 días después, se le devolvieron las mismas ropas que llevaba puestas cuando ingresó en el hospital. Las ropas todavía estaban húmedas pues se habían guardado en una bolsa. Por ello, camino a casa con las mismas ropas, tuvo una repetición del cuadro de intoxicación, que afortunadamente superó tras otro ingreso hospitalario. En lo sucesivo, la florista se sintió incapaz de entrar en un invernadero que hubieran fumigado con nicotina.

He tomado esta historia de un ameno texto de farmacología que en los entornos del medicamento conocemos como el Rang. En su séptima edición, se describen en el capítulo 8 las vías de administración de los fármacos y los principios que gobiernan el paso de fármacos a través de las membranas biológicas. Si bien los fármacos penetran la piel con dificultad, los que exhiben alta lipofilicidad si que la cruzan, caso de la nicotina. Hay un puñado de fármacos lipofílicos que se administran transdérmicamente en forma de parches por ejemplo, los estrógenos en terapias de reposición hormonal, el fentanilo para el tratamiento del dolor agudo intermitente o la nicotina en parches, en programas de deshabituación tabáquica. Los parches tienen la ventaja de que liberan el fármaco de forma sostenida y evitan el metabolismo presistémico.

Preguntas de estudio

34.1. La florista del caso clínico se intoxicó con la nicotina concentrada y derramada en la silla sobre la que se sentó, porque la nicotina es un fármaco hidrofílico que se absorbe muy bien por vía transdérmica. (F) 

Es falsa porque un fármaco que se disuelve en el agua (hidrofílico) no puede disolverse en los lípidos que forman las membranas biológicas.

34.2 La intoxicación nicotínica de la florista se debió a la absorción transdérmica de la nicotina que empapó sus ropas. (V)

Es verdadera porque la solución tan concentrada de nicotina que se derramó en la silla, se absorbe vía sistémica por la piel, dada su lipofilicidad.

34.3. La vía transdérmica solo se utiliza para la administración tópica de fármacos, por ejemplo, corticosteroides o antiinflamatorios no esteroideos. (F)

Es falsa porque está vía tiene otras aplicaciones para la absorción sistémica de fármacos lipofílicos.

34.4. Los parches de estrógenos se utilizan en terapias de sustitución hormonal. (V)

Es verdadera porque los estrógenos son muy lipofilicos y por tanto cruzan bien las distintas capas celulares de la piel.

34.5. Los parches de nicotina se utilizan para mitigar los síntomas de abstinencia que aparecen cuando se deja de fumar. (V)

Es verdadera porque la nicotina del tabaco crea dependencia en el fumador; por ello, al dejar de fumar aparece el cuadro de abstinencia.

El profesor R.L.Smith tomó una dosis baja de debrisoquina, 40 mg/Kg. Y lo hizo para conocer sus efectos en su propio organismo. Su presión arterial descendió hasta 70/50 mmHg, la mitad de su presión normal. En estas condiciones no pudo ponerse de pie durante las 4 horas que siguieron a la ingesta del fármaco.

La debrisoquina es un fármaco antihipertensivo que bloquea el sistema nervioso simpático por interferir con el almacenamiento y la liberación de noradrenalina en las sinapsis neuroefectoras simpáticas. Se metaboliza en hígado por una citocromo oxidasa, la CYP2D6, que también metaboliza otros fármacos como los beta-bloqueantes metoprolol y timolol y el antidepresivo nortriptilina. Por ello, los metabolizadores lentos de estos fármacos, que poseen una deficiencia en el CYP2D6 (por ejemplo, una mutación en el gen que la expresa), están expuestos a un riesgo mayor de efectos adversos, pues se alcanzan concentraciones plasmáticas de dichos fármacos más elevadas de lo normal. 

[Caso clínico real, adaptado del libro “Forensic Pharmacology” de R.E.Ferner, p.34, Oxford University Press, 1996).

Preguntas de estudio

33.1. El profesor Smith sufrió una caída drástica de sus presiones arteriales sistólica y diastólica, con una dosis baja de debrisoquina, debido a que sus niveles plasmáticos eran bajos. (F) 

Todo lo contrario; sus niveles plasmáticos eran mucho más altos de lo normal.

33.2 Los niveles plasmáticos de debrisoquina se elevaron sustancialmente, debido a su rápido metabolismo enzimático en el hígado. (F)

Todo lo contrario; sus niveles plasmáticos subieron porque el gen que codifica el citocromo  P450 CYP2D6, tenía una mutación que ocasionaba una lenta metabolización (y la consiguiente lenta eliminación del organismo) de la debrisoquina.

33.3. Sin embargo, el profesor Smith si que podría tomar, sin riesgo, otros fármacos como el beta-bloqueante metoprolol. (F)

Es falsa porque el metoprolol, que se utiliza como antihipertensivo y antianginoso, también se metaboliza por el citocromo CYP2D6 y por consiguiente, puede producir una marcada bradicardia al elevarse sus niveles plasmáticos excesivamente.

33.4. Tras la ingestión de 40 mg de debrisoquina, el profesor Smith no pudo levantarse de la silla durante 4h porque sufría una pronunciada hipotensión ortostática. (V)

En efecto; tenía bloqueado el reflejo vasorregulador simpático debido al efecto bloqueante neuronal simpático de la debrisoquina.

33.5. En caso de que el profesor Smith fuera hipertenso, debería tratarse con otros fármacos antihipertensivos que no se metabolizaran por el citocromo CYP2D6. (V)

En efecto; podría tratarse con otros fármacos antihipertensivos que no se metabolizaran por el CYP2D6 por ejemplo, el diurético hidroclorotiazida, el inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina enalapril  o el bloqueante selectivo de los receptores α1 adrenérgicos terazosina, o el bloqueante de los receptores de antiotensiona II losartán.

Un bebé de 15 meses de edad ingresó en el hospital con una grave crisis de asma. Inesperadamente entró en una situación de colapso y murió tras varios intentos de resucitación cardiaca. Una enfermera que había estado presente en casos similares fue acusada y juzgada por homicidio. Durante el juicio, la acusación aportó una prueba que incriminaba a la enfermera, la presencia de lidocaína en la sangre de la niña. Ello sugirió que se le había administrado este fármaco durante el proceso de resucitación; esto parecía factible ya que la lidocaína se utiliza para estabilizar el ritmo cardiaco en estas situaciones. Sin embargo, el pediatra y otros médicos que intervinieron en el proceso de resucitación declararon categóricamente que no habían usado lidocaína; lo que sugería que el fármaco se había administrado erróneamente, o con la intención de asesinar a la niña. La enfermera fue declarada culpable de asesinato. [Caso adaptado del libro “Forensic Pharmacology”, de R.E. Ferner, Oxford University Press p.42, 1996].

Preguntas de estudio

32.1. Las arritmias cardiacas se tratan con fármacos que pueden producir por si mismos, una arritmia. (V) 

Es cierto; son una espada de Damocles ya que pueden yugular una arritmia cardiaca y restablecer el ritmo sinual o, por el contrario, producir ellos mismos, o agravar, la citada arritmia.

32.2 Los medicamentos antiarrítmicos se clasifican en cuatro grupos (Vaughan-Williams): I, bloqueantes de los canales de sodio; II, bloqueantes beta adrenérgicos; III, bloqueante de los canales de potasio; IV, bloqueantes de los canales de calcio o calcio-antagonistas. (V)

Es cierta; esta clasificación de Vaughan-Williams se acepta universalmente para referirse a los tipos de fármacos antiarrítmicos disponibles; sin embargo, algunos fármacos ejercen otros efectos no relacionados con el mecanismo de acción del grupo que les identifica.

32.3. La lidocaína pertenece al subgrupo de los antiarrítmicos de clase I, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de sodio. (V)

En efecto; este grupo de fármacos son anestésicos locales que por bloquear los canales de socio (en nervios y corazón) despliegan un efecto antiarrítmico.

32.4. La lidocaína contribuyó probablemente a la muerte de la bebé del caso clínico, por enlentecer el potencial de acción cardiaco. (V)

En efecto; al bloquear los canales de sodio y aumentar la duración del potencial de acción puede producir una arritmia ventricular.

32.5. El bloqueo de los canales de socio cardiacos enlentece la velocidad de ascenso del potencial de acción (fase 0). (V)

Es verdad; la fase 0 (despolarización rápida) de potencial de acción cardiaco se debe a la apertura de los canales de sodio dependientes del voltaje.

En el entretenido libro “Forensic Pharmacology” (R.E. Fermer, Oxford University Press, 1996) leo el caso del doctor John Bodkin Adams, quien trató a la señora Edith Morrell cuando tenía 79 años. Sufrió un ictus cuyas secuelas la dejaron incapacitada; a los dos años, murió. Siete años después el doctor Adams fue acusado de asesinarla con morfina y diamorfina (heroína). Meses antes de morir le había prescrito 10,5 gramos de morfina y 8,9 gramos de heroína. Cuando se le detuvo, argumentó que la señora Morrell quería morir y que se limitó a hacer confortable su agonía. El fiscal argumentó que las dosis de opioides prescritas fueron excesivas y que las dos últimas causaron la muerte intencionada de la víctima para conseguir heredarla. Argumentó que la máxima dosis diaria de morfina es de 30 mg y la de heroína 16 mg/día.

Durante el juicio, el doctor Douthwaite, un farmacólogo clínico del “Guy’s Hospital”, argumentó inicialmente que había inducido la adicción a opioides para tener a la paciente bajo su control. Con los registros de enfermería se supo que días antes de la muerte de la paciente, el doctor Adams cambió la morfina por heroína; sobre esta base, el farmacólogo reconsideró su argumento inicial y defendió que este cambio en la prescripción demostraba su intención de asesinar a la señora Morell. Sin embargo, la defensa argumentó que este cambio de medicación tenía como objetivo facilitar el confort de la paciente para que descansara por la noche. Por otra parte, como farmacólogo clínico, el doctor Douthwaite debía saber que existe tolerancia cruzada entre la morfina y la heroína, lo que debilita el argumento de que el cambio de morfina a heroína tuviera como objetivo asesinar a la víctima. En este contexto, la defensa preguntó al farmacólogo si aceptaría el cargo de intento de asesinato y que otro médico pudiera compartir esta opinión. El doctor Douthwaite respondió afirmativamente, abriendo la puerta a la duda razonable sobre la intención del doctor Adams cuando cambió el tratamiento de morfina a heroína. Al parecer, el doctor Douthwaite había forzado al fiscal para que imputara al doctor Adams y le llevara a juicio; en consecuencia, durante el juicio se vio obligado a defender la hipótesis de asesinato. El jurado concluyó que el doctor Adams era inocente. Sin embargo, más tarde fue multado por mala práctica prescriptora y se le retiró la licencia para ejercer la medicina. Es más, siempre se mantuvo la sospecha de que el protocolo terapéutico de la señora Morrell lo había practicado con otras víctimas añosas para beneficiarse de su herencia. Aunque no se pudo probar en ningún caso, si el fiscal hubiera basado su argumentación en la repetición sistemática de los tratamientos en distintos pacientes, habría sido condenado, con razón o sin ella.

Preguntas de estudio

31.1. Con la dosis terapéutica de 10 mg de morfina 3 veces al día, la morfina puede producir una depresión respiratoria letal. (F) 

Con sobredosis muy superiores a las terapéuticas, la morfina puede ciertamente causar la muerte por depresión del centro respiratorio; ello no acontece con dosis terapéuticas.

31.2 La heroína (diacetil-morfina) es más lipofílica que la morfina y por ello tarda más en llegar al cerebro y ejercer sus efectos sedantes y analgésicos. (F)

Es justamente lo contrario; por ser más lipófilica, la heroína cruza más fácilmente la barrera hematoencefálica y ejerce en cerebro sus efectos con más rapidez que la morfina.

31.3. Cuando el doctor Adams cambió la morfina por heroína a su paciente, la señora Morrell, sabía que pondría en peligro su vida. (F)

No es así. Existe tolerancia cruzada entre morfina y heroína y por tanto, los efectos de la heroína no podían ser mayores que los de morfina (a dosis terapéuticas, claro).

31.4. La adicción a la morfina es compartida por la heroína. (V)

Así es. Solo que la adicción a la heroína se produce más rápidamente debido a su mayor liposolubilidad y el hecho de que llegue a cerebro más rápidamente para producir los efectos de recompensa con más intensidad.

31.5. Tras la deshabituación del adicto a opioides, una dosis similar a la que utilizaba antes de su tratamiento, puede causarle la muerte. (V)

Desde luego. Durante su tratamiento de deshabituación, la tolerancia desaparece. Por ello, una dosis como la que tomaba antes de entrar en el programa de deshabituación, causará una drástica depresión respiratoria y la muerte.

La revista Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT; vol. 17-Nº2, junio 2019, pp.75-77) recoge un curioso caso clínico de distonía iatrogénica, que comentan las doctoras Marina Moga Lozano (Departamento de Farmacología y Pediatría, Faculta de Medicina, Universidad de Málaga) y Silvia Moga Lozano (Centro de Salud Torre del Mar, Distrito Sanitario Axarquia, Málaga).

Se trata de una mujer que acude a consulta por su incapacidad para controlar los movimientos de la lengua y tener que apretar las mandíbulas. No muestra otra sintomatología asociada. Tras una intervención de histerectomía total por un adenocarcinoma de útero de alto grado de malignidad, se prescribe Flatoril a demanda. El cuadro distónico antes mencionado apareció tras 8 días de tomar esta medicación, un comprimido cada 8 horas. Tras la exploración física y las pruebas complementarias se suspende el Flatoril y se prescribe Akineton 2mg/8h vía oral, con rápida mejoría, quedando la paciente asintomática a los 3-4 días de tratamiento. En lo sucesivo, se proscribe el Flatoril y otras medicaciones cuyo mecanismo de acción esté relacionado con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. 

El Flatoril contiene dos principios activos, a saber, el antiflatulento simeticona y el antiemético y procinético cleboprida. Esta combinación de fármacos se utiliza como tratamiento preventivo del meteorismo en las exploraciones radiológicas del tubo digestivo así como en los trastornos funcionales de la motilidad gastrointestinal, náuseas y vómitos postoperatorios que cursen con flatulencia.

El cuadro distónico de la paciente se debió seguramente al hecho de que la cleboprida bloquea los receptores D2 de la vía nigroestriada; es este bloqueo el que ocasiona un síndrome de parkinsonismo asociado a los neurolépticos-antipsicóticos clásicos y, en el caso de la paciente, asociado a la cleboprida. Que ello es así lo demuestra el hecho de que la paciente mejorara rápidamente con el Akinetón, que contiene el fármaco anticolinérgico muscarínico biperideno, que se utiliza en la enfermedad de Parkinson para mitigar el temblor, y en casos de parkinsonismo medicamentoso.

Preguntas de estudio

30.1. La cleboprida es un fármaco con efectos antieméticos. (V) 

En efecto; por bloquear los receptores para dopamina del subtipo D2 en el área gatillo quimiorreceptora del tronco del encéfalo, interfiere con la integración de los impulsos emetógenos aferentes, inhibiendo así las náuseas y vómitos.

30.2 La cleboprida posee también efectos procinéticos, aumentando el peristaltismo intestinal por bloquear los receptores de serotonina. (F)

Es falsa porque esos efectos periféricos de la cleboprida se deben precisamente al bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2, y no a los serotoninérgicos.

30.3. El cuadro distónico de la paciente de esta historia se debe al bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriada. (V)

Es verdadera porque, en efecto, el bloqueo de esos receptores D2, que es beneficioso en el tratamiento de la esquizofrenia con antipsicóticos, da lugar a cuadros secundarios de parkinsonismo y distonías iatrogénicas. La cleboprida, que también bloquea los receptores D2 en el sistema extrapiramidal, fue la causante del cuadro distónico de la paciente.

30.4. El Akineton (biperideno) a pesar de que cruza mal la barrera hematoencefálica, posee efectos antiparkinsonianos. (F)

Es falsa porque el biperideno es una molécula lipofílica que cruza bien la barrera hematoencefálica.

30.5. Una vez resuelto el caso distónico de la paciente, estaría indicada la prescripción de cleboprida y simeticona, pues su cuadro de meteorismo no está resuelto. (F)

Es falsa porque la paciente volvería a padecer un desagradable cuadro distónico. Podría tomar simeticona solo, aunque su eficacia para combatir el meteorismo es limitada.

Cuando el inspector Salvo Montalbano vio el cadáver de un hombre mayor con un tiro en la cabeza, no dudó en diagnosticar el caso. Pero al forense gordinflón y glotón, que siempre aparece comiendo pasteles en la serie que TVE2 repite cuando en verano no tiene otra cosa, dice a Montalbano que el tiro se le propició cuando la víctima ya estaba muerta. Previamente, se le había administrado curarina en el café.

Hace 1000 años, los amerindios de la Amazonía sabían más farmacocinética que el novelista Camilleri, creador del personaje Montalbano. Los indios untaban los dardos de sus cerbatanas con el extracto de una planta que hoy sabemos contenía d-tubocurarina; disparaban sus cerbatanas contra los animales que querían cazar, que enseguida quedaban paralizados. Luego los comían sin miedo a envenenarse porque sabían que el tal veneno no se absorbía por vía oral. Montalbano resolvió el caso sin saber que la curarina no pudo matar a la víctima. ¿Por qué?

Preguntas de estudio

29.1. ¿Qué es la curarina o curare? 

29.2¿Por qué los amerindios no se intoxicaban cuando comían la carne de los animales que mataban con sus dardos impregnados de curare?

29.3. ¿Por qué la víctima del episodio de la serie “Montalbano” no pudo morir con la curarina vertida en el café?

29.4. ¿Cuál es el mecanismo implicado en la parálisis inducida por d-tubocurarina?

29.5. ¿Qué indicaciones clínicas tiene?

Por su riqueza en receptores adrenérgicos y colinérgicos, la contracción del músculo liso bronquial, responde con presteza a los fármacos adrenérgicos y colinérgicos. De hecho los broncodilatadores beta-2 agonistas adrenérgicos (salbutamol, terbutalina, orciprenalina) son importantes para el tratamiento del asma, a fin de dejar expedita la vía área. También está recomendada la medicación anticolinérgica muscarínica (ipratropio, tiotropio) en pacientes asmáticos en los que está contraindicada la medicación beta-2 agonista o en el caso de hipertensos tratados con antagonistas beta-1 adrenérgicos (atenolol, metroprolol, bisoprolol, carvedilol) que podrían precipitar un ataque agudo de asma. En un debate reciente (N Engl J Med 2019; 381: 2278-2279) se escudriñan los pros y contras del uso de una y otra medicación en pacientes que tienen el doble problema de ser hipertensos y asmáticos.

Preguntas de estudio

28.1. Los receptores que median la broncodilatación producida por ipratropio son de tipo colinérgico nicotínico y muscarínico. (F)

Es falsa porque los receptores nicotínicos no tienen vela en este entierro; son solo los muscarínicos los que están implicados en la broncoconstricción producida por la acetilcolina liberada de los nervios parasimpáticos que inervan el músculo liso bronquial.

28.2. Cuando se administra tópicamente en inhalación, el tiotropio difunde sistémicamente, causando molestos efectos anticolinérgicos. (F)

No es cierto; aunque podría serlo pero con rareza. Las verdades farmacocinéticas absolutas no existen. El tiotropio, como su pariente ipratropio, posee en su molécula un nitrógeno cuaternario, una carga positiva que impide (o más bien limita) su paso a sangre y su difusión sistémica. 

28.3. Administrada en inhalación, la medicación agonista beta-2 adrenérgica produce broncodilatación más rápidamente que la anticolinérgica. (V)

Es verdadera pues en una crisis asmática se prefieren, por su rapidez, los agonistas beta-2 adrenérgicos tipo terbutalina.

28.4. Aún siendo el atenolol un antagonista beta-1 selectivo cardiaco, puede sin embargo utilizarse sin riesgo en el paciente hipertenso asmático. (F)

Es más que falsa. El concepto de selectividad absoluta de los medicamentos no existe en farmacología. En consecuencia, el atenolol si podría bloquear, eventualmente y a dosis altas, los receptores beta-2 adrenérgicos bronquiales, y precipitar una crisis asmática.

28.5. Más seguro que el atenolol sería el carvedilol. (F)

También es falsa pues es al revés; el carvedilol no es selectivo beta-1 pues también bloquea los receptores adrenérgicos beta-2 bronquiales, lo que podría precipitar, con más probabilidad que el atenolol, una crisis asmática.

Hay un curioso experimento que incluimos en los seminarios de problemas, para los estudiantes de medicina de la UAM. Ilustra el paso de fármacos a través de la barrera placentaria.

El experimento se realizó en una mujer cuando se encontraba embarazada de 8 meses (C.B. de Padua y J.S. Gravenstein, JAMA. 1969; 208:1022). Se le administraron iv, en días separados, dos fármacos bloqueantes de los receptores colinérgicos muscarínicos a saber, sulfato de atropina y metilbromuro de atropina. Para explorar sus efectos se monitorizó la frecuencia cardiaca del feto y de la madre. Ambos fármacos aumentaron la frecuencia cardiaca en la madre, pero solo el sulfato de atropina incrementó la frecuencia cardiaca en el feto. El experimento es relevante en el contexto del uso de fármacos en la mujer embarazada, que pueden causar efectos tóxicos en el feto si cruzan la barrera placentaria.

Preguntas de estudio

27.1. Las dos sales de atropina, sulfato y metilbromuro, aumentaron la frecuencia cardiaca de la madre porque la atropina bloquea los receptores nicotínicos del nodo sinual. (F)

Es harto falsa porque la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas parasimpáticas que inervan el nodo sinual, ejerce sus efectos bradicardizantes por bloquear los receptores muscarínicos, no los nicotínicos.

27.2. Las sales de la atropina condicionan sus efectos cardiacos. (F)

Es falsa porque las sales de los fármacos en general se preparan para mejorar su solubilidad y farmacocinética. La atropina se libera en su forma de base y es ella, y no sus sales, la que ejerce sus efectos taquicardizantes sobre el corazón. 

27.3. En el feto solo la sal sulfato de atropina aceleró el corazón porque cruzó la barrera placentaria. (V)

Es más que verdad; esta sal de atropina es lipofílica, no se encuentra ionizada y por tanto puede atravesar las barreras lipídicas placentarias sin dificultad.

27.4. El metilbromuro de atropina no aceleró el corazón del feto porque no pudo cruzar la barrera placentaria. (V)

Es verdadera porque esta sal de atropina está cargada y las moléculas cargadas, positiva o negativamente, no pueden cruzar las membranas lipoideas del organismo y por ende, la barrera placentaria.

27.5. La atropina acelera el corazón porque bloquea los receptores muscarínicos y por tanto, la acción bradicardizante de la estimulación parasimpática. (V)

Así es; al bloquear la atropina el parasimpático queda libre el simpático para trabajar a sus anchas, liberando noradrenalina, estimulando los receptores beta-1 adrenérgicos del nodo sinusal haciendo que el corazón lata más deprisa, como en la incertidumbre de una declaración de amor (que no tiene nada que ver con la atropina, por cierto).

En 1991 comenté el siguiente caso clínico en la revista “Noticias Médicas”. Se trata de una mujer de 24 años que acude a urgencias por fatiga, dificultad respiratoria y sensación de que su corazón late muy deprisa. Su presión arterial es de 110/70 mmHg, con una frecuencia cardiaca regular de 170 lpm. El ECG revela un flutter auricular, con frecuencia auricular de 300 lpm.

El médico le administra iv 0,4 g de sulfato de quinidina y una segunda dosis a las 2 horas, que produce un cuadro de taquicardia paradójica (la frecuencia cardiaca se eleva, aún más, a 240 lpm), la presión arterial desciende y la enferma cae en un cuadro de shock.

Preguntas de estudio

26.1. La taquicardia paradójica se debe al efecto simpáticomimético de la quinidina. (F)

Es falsa porque, en realidad, la quinidina posee un efecto vagolítico; al frenar el parasimpático (efecto atropínico) domina el simpático, que aumenta aún más la frecuencia cardiaca de la paciente. 

26.2. La quinidina bloquea los receptores adrenérgicos alfa y puede provocar hipotensión. (V)

Al bloquear los receptores α vasculares produce vasodilatación y caída de la presión arterial, que explica el cuadro de shock.

Los calcio-antagonistas tipo verapamilo y diltiazem son eficaces en el tratamiento de arritmias supraventriculares, tipo fibrilación auricular o flutter auricular. La frecuencia cardiaca a nivel de los nodos sinual y aurículo-ventricular se controla por potenciales de acción calcio-dependientes; es el calcio que penetra por los canales de calcio del tipo L (y no el sodio, como ocurre en el resto los tejidos excitables del corazón) el que genera la despolarización de las células nodales.

26.3. El verapamilo es un bloqueante de los canales de calcio activados por voltaje, del subtipo L.(V)

Es así; posee efectos “depresores” cardiacos mayores que los calcio-antagonistas tipo nifedipino, y menores efectos vasodilatadores periféricos que este.

26.4. A la enferma se le administró verapamilo por vía oral. (F)

Aunque se absorbe por vía oral, la urgencia del cuadro arrítmico requiere la infusión lenta iv del fármaco.

26.5. El verapamilo revirtió el cuadro de flutter auricular por incrementar la duración del segmento PR del ECG. (V)

En efecto, al deprimir la excitabilidad de los nodos auriculares y auriculo-ventricular, por bloquear los canales de calcio L, se frena el paso de potenciales de acción de aurícula a ventrículo, disminuyendo así la frecuencia cardiaca. Cabe reseñar que, actualmente, los caclio-antogonistas se utilizan poco como antiarritmicos, aunque continúan estando indicados en arritmias supraventriculares.

LDS es una estudiante de 22 años que presentó en un principio dificultades para pronunciar la letra “s” que se acentuaba cuando hablaba un cierto tiempo. Con posterioridad notó también dificultad para pronunciar otras sílabas. Hace dos meses obtuvo un nuevo trabajo que le exigía un mayor esfuerzo visual y al finalizar el día empezó a experimentar visión doble. Por entonces, comenzó a sentir cierta dificultad para tragar. Ante estos hechos LDS consultó al médico de familia que la prescribió diazepam (Valium) y la remitió al neurólogo.

El neurólogo comprobó la dificultad en hablar conforme la paciente relataba su historia. También observó debilidad de los músculos periorbitarios y una ligera ptosis palpebral derecha. Aparte de estos hallazgos la exploración física fue completamente normal.

Se realizó un test diagnóstico consistente en la inyección intravenosa de edrofonio, la cual revirtió el problema del lenguaje y la ptosis parpebral en unos segundos.

Preguntas de estudio

25.1. En función de los síntomas descritos y el resultado del test del edrofonio ¿cuál es el diagnóstico más probable?

Miastemia gravis, una enfermedad autoinmune neuromuscular que produce anticuerpos contra el receptor nicotínico de la placa motora, generando debilidad y fatigabilidad del músculo estriado, con episodios de exacerbaciones y remisiones.

25.2. ¿Por qué se escogió edrofonio para el diagnóstico y no otro fármaco de acción similar?

Es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, que se elimina rápidamente por el riñón, pues posee en su molécula un amonio cuaternario. En consecuencia, su efecto se revierte con rapidez después de la prueba. 

25.3. Una vez diagnosticada la paciente ¿qué tratamiento farmacológico le parecería adecuado?

Se trata con inhibidores de acetilcolinesterasa tipo piridostigmina, ambenonio o neostigmina; al inhibir la enzima aumenta la acetilcolina en la placa motora y por ende, la fuerza de la contracción muscular.

25.4. ¿Cuál es el mecanismo de acción del fármaco seleccionado?

Los fármacos mencionados en la pregunta 36.3 (piridostigmina, neostigmina, ambenonio) inhiben la enzima acetilcolinesterasa, que degrada la acetilcolina, aumentando así los niveles del neuroransmisor en la unión neuroefectora muscular.

25.5. ¿Qué pauta terapéutica recomendaría teniendo en cuenta los parámetros farmacocinéticos de los posibles fármacos que podría utilizar?

La piridostigmina se presenta en comprimidos de liberación controlada, que contienen 180 mg del fármaco: 60 mg se liberan inmediatamente y el resto a lo largo de varias horas.

25.6. LDS comienza su tratamiento y el segundo día, 15 minutos después de haber tomado su medicación, experimenta fuertes, molestias abdominales; al levantarse sufre un desvanecimiento encontrándosela la enfermera en el suelo con un cuadro de sudoración, pulso de 45 latidos/min y respiración rápida superficial. ¿A qué es debido? ¿Cómo la trataría? ¿habría alguna forma de prevenirlo?

Este cuadro se debe a una estimulación colinérgica de índole muscarínica, por la excesiva acumulación de acetilcolina. Se trata con atropina y otros anticolinérgicos.

Hay un gran número de enfermedades crónicas que se tratan mejor con una combinación de medicamentos. Tal es el caso del sida, el cáncer, la insuficiencia cardiaca, el Crohn o la hipertensión que nos ocupa. Para la hipertensión leve-moderada existen grageas que combinan enalapril (un inhibidor de la enzima coversiva de angiotensina, IECA) con hidroclorotiazida (un diurético triazídico); o un beta-bloqueante con un vasodilatador; y otras múltiples parejas de fármacos con mecanismos de acción complementarios, aditivos o sinérgicos. Existen también asociaciones de fármacos antihipertensivos en un solo comprimido por ejemplo, amlodipino (un calcio antagonista), valsartán (un inhibidor de los receptores de angiotensina II) e hidroclorotiazida.

El problema de los fármacos antihipertensivos son las reacciones adversas a medicamentos (RAM) que debilitan la adhesión al tratamiento en pacientes que sufren una enfermedad asintomática, antes de que cristalicen las secuelas patológicas cardiovasculares inherentes a un estado hipertensivo crónico. 

Un ensayo clínico sugerente, aunque solo incluyera 20 pacientes, investigó la hipótesis de que la asociación de cuatro fármacos antihipertensivos, con un cuarto de sus dosis estándares, administrados en una cápsula, serían eficaces y más seguros para llevar los valores de presión arterial a sus niveles normales. Los fármacos en cuestión y sus dosis, fueron los siguientes: irbesartan 37,5 mg, amlodipino 1,25 mg, hidroclorotiazida 6,25 mg y atenolol 12,5 mg. Los investigadores de este estudio (Clara K. Chow y col, Lancet, 2017; 389: 1035-1042) encontraron que la cuadracápsula descendía la presión arterial por debajo de los 140/90 mmHg tras 1 mes de tratamiento, en el 100% de los pacientes; sin embargo, en los pacientes tratados con placebo, la presión arterial descendió en solo el 33% de los pacientes.

Preguntas de estudio

24.1. La presión arterial elevada es un factor de riesgo cardiovascular que, aunque lejano, es preciso tratar farmacológicamente. (V)

Es verdadera, pues las consecuencias de patologías cardiovasculares a medio-largo plazo son muy relevantes.

24.2. En dosis estándares, las medicaciones antihipertensivas producen efectos adversos que inducen a los pacientes a su abandono. (V)

Es verdadera porque las RAM son numerosas (impotencia, hipotensión, bradicardia, cansancio, mareos…).

24.3. Los cuatro fármacos incluidos en la policápsula tienen mecanismos de acción similares, a las bajas dosis utilizadas. (F)

Es falsa porque sus mecanismos de acción no dependen de la dosis y, además, son distintos.

24.4. La reducción a un cuarto de la dosis habitual de cada fármaco no resulta eficaz para tratar la hipertensión. (F)

Es falsa porque en el ensayo clínico comentado se encontró que si era eficaz la citada combinación de fármacos con dosis reducidas.

35.5. Los 4 medicamentos incluidos en la policápsula antihipertensiva pertenecen a los siguientes grupos farmacológicos; irbesartan, inhibidor de los receptores para antiotensina II;  amlodipino, calcio-antagonista; hidroclo-rotiazida, diurético tiazídico; atenolol, beta-bloqueante cardioselectivo. (V).

Es verdadera porque si que pertenecen a los grupos farmacológicos mencionados.

Me hubiera gustado conocer personalmente a Sir Bernard Katz, un judío alemán emigrado al Reino Unido. Si que conocí personalmente a su colaborador el profesor Ricardo Miledi, un brillante científico mejicano. En el londinense “University College London” ambos dieron vida y fama al Departamento de Biofísica. Ello se debió al esclarecimiento de la liberación cuántica de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas de la motoneurona al espacio sináptico de la placa motora. Actuando sobre un receptor nicotínico de la superficie del músculo estriado esquelético, la acetilcolina liberada tras el estímulo del nervio motor, genera un potencial de acción que al liberar calcio del retículo sarcoplásmico produce la contracción muscular voluntaria. Escribo este problema experimental con una pluma movida por decenas de músculos de mi mano, muñeca y antebrazo, orquestados todos por la corteza cerebral motora y la ejecutora de sus órdenes, la acetilcolina liberada en la placa motora. 

En los años de 1950 y 1960 Katz y Miledi, Miledi y Katz publicaron una serie de artículos que generaron su hipótesis cuántica de la liberación por exocitosis de la acetilcolina en la placa motora, y su obligada dependencia del catión calcio. Son modélicos por su claridad expositiva y la elegancia de los experimentos electrofisiológicos que les llevaron a la citada hipótesis que da título a este comentario. Aducían que las diminutas vesículas, transparentes al microscopio electrónico, golpeaban al azar la membrana de la terminación del axón motor; cuando un sitio activo de la vesícula reconocía a otro de la membrana plasmática, se fusionaban y se producía un poro por el que se vertía acetilcolina al espacio sináptico para consumar su potente acción contráctil en el músculo. Esos dos puntitos o sitios activos se identificarían décadas después como un conjunto de proteínas que se dieron en llamar maquinaria de la exocitosis: sinaptobrevina y sinaptotagmina en la membrana de la vesícula, sintaxina y SNAP-25 en el axolema (simplificando al máximo, pues la maquinaria es mucho más compleja). 

La toxina botulínica es una endopeptidasa; uno de sus fragmentos activos hidroliza la sinaptobrevina (la proteína ubicada en la membrana de la vesícula), y el otro la SNAP-25 (ubicadas en la membrana presináptca); así se inhibe la liberación cuántica de acetilcolina en la placa motora y por ende, la contracción muscular. Ello ha dado lugar al uso clínico frecuente de la toxina obviamente administrada por vía tópica, dada su enorme toxicidad que si se difunde sistémicamente podría dar lugar a la parálisis del diafragma, y los músculos respiratorios, causando la muerte.

En el año 2.000 comentaba en la revista “Noticias Médicas” las crecientes indicaciones de la toxina botulínica (TxB). Decía también que, en el Hospital Pediátrico Sottish Rite, de Dallas, EEUU, Mauricio Delgado utilizaba la TxB para corregir el pie zambo bilateral en niños. También Mauro Porta curaba a sus pacientes con hipo refractario a otros tratamientos, inyectando la toxina en el diafragma.

Más llamativo, si cabe, fue el doble estudio de Anna Rita Bentivoglio, una neuróloga de la Universidad Católica de Roma. Inyectó TxB en el esfínter anal interno en pacientes con fisura anal y a los 2 meses, el 87% de los pacientes estaban asintomáticos y en el 73% se había producido la cicatrización. También hizo otro llamativo experimento en 50 pacientes que sufrían estreñimiento crónico que acompaña a otras enfermedades, particularmente el parkinson. Inyectó localmente TxB para relajar los músculos del canal anal, logrando que todos los pacientes regularizaran su hábito intestinal.

Por otra parte en Ontario, Canadá, Marvin Schwartz inyectó localmente 150 unidades de toxina botulínica en la articulación témporo-mandibular de 50 pacientes con afecciones graves de la misma; tenían dificultad para hablar y comer, dolor e insomnio. A los 2 meses encontró una mejoría del dolor en el 86% de los pacientes, así como en la apertura de la boca y la masticación.

Otra curiosa indicación es la hiperhidrosis, que afecta al 0,5% de la población. En el Hospital Clínico Universitario de Viena, Petra Schnider y Ecaterina Moraru practicaron múltiples inyecciones de TxB en la palma de la mano y dedos de 19 pacientes y en la axila de otros 32 que padecían sudoración profusa e incoercible. 

La hiperhidrosis axilar desapareció durante 6 meses y la palmar durante 4 meses.El estrabismo infantil, la distonía cervical, la migraña grave, la acalasia y otras varias alteraciones musculares son otras indicaciones de la TxB que han cuajado. 

Preguntas de estudio

23.1. La toxina botulínica (TxB) inhibe la liberación de acetilcolina en la placa motora. (V)

Es verdadera, según se describe en el texto.

23.2. Está contraindicada en distonías cervicales. (F)

Falsa, pues administrada localmente en los músculos del cuello mitiga dichas alteraciones de la contracción muscular.

23.3. Puede administrarse iv en pequeñas dosis y muy lentamente. (F)

Es falsa porque su potencia tóxica es tal que puede producir fatalmente la parálisis de los músculos respiratorios.

23.4. Está indicada en el estreñimiento crónico que acompaña a varias enfermedades, particularmente la enfermedad de Parkinson. (V)

Es verdadera pues inyectada localmente relaja los músculos del canal anal, facilitando la evacuación.

23.5. Está indicada en el tratamiento del estrabismo infantil. (V).

Es cierta porque inyectada localmente en los músculos oculares de un lado se tiende a corregir el estrabismo.

Un día se presentó en el Servicio de Urgencias del Hospital de La Princesa de Madrid, un paciente de 44 años con un cuadro de agudización grave de su asma (estatus asmático). Presentaba taquipnea de 40 respiraciones por minuto, tiraje supraclavicular, disnea, cianosis, marcada hipoxemia e hipercapnia. El ECG señalaba la existencia de taquicardia supraventricular y la placa de tórax hiperinsuflación pulmonar, con una leucocitosis de 35.000. 

Las pruebas del salbutamol y la metacolina fueron positivas: tras la inhalación del primero, un broncodilatador agonista de receptores beta-2 adrenérgicos, se observó un aumento del volumen espirado en el primer segundo (FEV1) del 25%; en el caso del segundo fármaco, un agonista muscarínico, se redujo aún más el FEV1.

Su historia de asma era de 14 años; durante esos años acudió a Urgencias alrededor de 5 veces por año. Las crisis se desencadenaban por ejercicio o alérgenos a gramíneas. Seguía mal el tratamiento, a base de cromoglicato disódico, budesonida en inhalación y salbutamol inhalado a demanda. 

Con este historial el médico de Urgencias de La Princesa tildó el episodio agudo como uno más y decidió tratar al paciente con la idea de enviarlo a casa una vez controlado. Inició el tratamiento con 100% de O2, bolos intravenosos de corticosteroides y salbutamol intravenoso. Sin embargo, pasadas 3 horas la paciente no mejoraba y el incremento de su cianosis y disnea recomendaron la intubación y su urgente traslado a la UCI.

Resultó que el paciente había sido diagnosticao de hipertensión hacía 5 años y su médico le prescribió 20 mg/día de enalapril, un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina. Quince días antes de su actual crisis asmática su médico observó que la presión arterial estaba mal controlada y decidió cambiar el enalapril por bisoprolol, un beta-bloqueante cardioselectivo. A los pocos días inició el cuadro agudo que le llevó al hospital. 

Los bloqueantes no selectivos de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (tipo propranolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol) están formalmente contraindicados en el asma porque al bloquear los receptores beta-2 bronquiales dejan libre el dominio parasimpático que produce broncoconstricción vía receptores muscarínicos (prueba de la metacolina antes mencionada).

El riesgo de broncoconstricción y precipitación de un ataque de asma es menor con los bloqueantes selectivos de los receptores beta-1 del tipo atenolol, metoprolol, esmolol, acebutolol, bisoprolol, betaxolol o nebibolol. Sin embargo esta selectividad es relativa ya que a dosis suficientes van a bloquear también los receptores beta-2 bronquiales, además de los beta-1 cardiacos; ello fue la causa de que el bisoprolol provocara nada menos que un del estatus asmático paciente. El paciente salvó su vida gracias al tratamiento intensivo que durante dos días le practicaron en la UCI. 

Me recuerda este caso, presentado en un seminario conjunto de los Servicios de Neumología (profesor Julio Ancochea) y Farmacología Clínica, a los estudiantes de sexto curso de medicina de la UAM, el aforismo hipocrático “primum non nocere”, lo primero no hacer daño. Con una receta, a veces podemos causar más daño que beneficio.

Preguntas de estudio

22.1. La prueba del salbutamol consiste en observar si se produce una disminución del FEV1 en el diagnóstico del asma. (F)

Es falsa porque un beta-2 agonista como el salbutamol debe producir lo contrario, es decir, broncodilatación y aumento del FEV1.

22.2. La prueba de la metacolina consiste en detectar una disminución del FEV1 como criterio diagnóstico en el asma. (V)

Es verdadera porque la metacolina es un agonista muscarínico que produce broncoconstricción y, por ende, una disminución del FEV1.

22.3. Los beta-bloqueantes selectivos de receptores beta-1 son completamente seguros en el paciente asmático. (F)

Son ciertamente más seguros que los beta-bloqueantes no selectivos beta-1/beta-2. Pero a dosis suficientes pueden bloquear también los receptores beta-2 bronquiales y desencadenar una crisis asmática.

22.4. El cromoglicano disódico bloquea la liberación de histamina y prostaglandinas del mastocito; por ello se utilizan en el tratamiento agudo de la crisis asmática. (F)

La primera parte de la pregunta es verdadera pero la segunda es falsa porque el cromoglicato disódico se utiliza como tratamiento de base del asma, para prevenir las crisis, no para tratarlas.

22.5. Los beta-bloqueantes no selectivos, tipo propranolol, están formalmente contraindicados en el asma. (V)

Es verdadera porque al bloquearse los receptores beta-2 bronquiales por el propranolol, deja el árbol bronquial bajo el dominio parasimpático, produciéndose así una broncoconstricción y un status asmático.

Un antiguo alumno de la Facultad de Medicina de la UAM, que hizo la especialidad de neurología, me comentó un caso curioso que le ocurrió mientras pasaba consulta.

Una enfermera de 58 años de edad acudió a su consulta enviada por su médico de familia, por un problema de cefalea persistente. Mientras que le hacía la anamnesis, el neurólogo notó que la enfermera tosía con persistencia. Al terminar la anamnesis neurológica se interesó por la tos, que era seca y la tenía desde hacía 6 meses. La enfermera había comentado el problema de la tos a su médico de familia, quien le envió a consulta de neumología. El neumólogo le hizo unas pruebas alérgicas pensando que la paciente padecía una afección pulmonar; pensó incluso, en un proceso asmático.

El neurólogo hizo a la enferma algo que en la consulta diaria se practica muy poco, una anamnesis farmacológica. Con el resultado de su investigación, envió a la enfermera a su médico de familia, con una carta en la que le explicaba su impresión acerca de la tos seca y le aconsejaba algunas medidas farmacológicas. ¿Podría predecir lo que averiguó el neurólogo?

Respuesta

La tos seca persistente es el efecto adverso más común a los IECA (Inhibidores de la Enzima Conversiva de la Angiotensina). Al introducirse este grupo de fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial, el pionero de la serie, captopril, se utilizó a dosis elevadas que producían tos seca, improductiva, hasta en un 30% de los pacientes. Luego, con dosis más bajas, la frecuencia de este efecto adverso disminuyó considerablemente. El efecto está unido a la inhibición de la ECA y a la probable acumulación de bradicinina en pulmón. Es pues, un efecto de grupo, compartido por captopril, enalapril, trandolapril, ramipril, perindopril o lisinopril. El médico de cabecera de nuestra paciente no olvidará nunca el contenido de la carta que le dirigió el doctor neurólogo: “es aconsejable, estimado colega y amigo, sustituir el IECA enalapril prescrito a su paciente, por otro antihipertensivo, por ejemplo, un antagonista de los receptores para la angiotensina II tipo losartán o irbesartán, que no producen tos.

(Adaptado de “Casos Farmacoterápicos”)

Al iniciarse las clases, tras las vacaciones veraniegas, se produjo un caso de meningitis en el colegio. La madre de un niño acudió a la consulta del pediatra, alarmada porque habían mandado a todos los niños a casa durante 1 semana. La alarma se debía a que su hijo de 5 años había orinado esa mañana muy oscuro. El médico tranquilizó enseguida a la madre, aclarándole que se trataba de un simple problema de distribución, difusión y eliminación de fármacos ¿Cuál?

(Adaptado de un caso de la sección “Casos farmacoterápicos” de la revista Actualidad en Farmacología y Terapéutica, Vol. 1, Nº 1 p.34) 

Respuesta

Junto con la isoniazida, la rifampicina es un excelente antibiótico antituberculoso que se utiliza además de para tratar la tuberculosis, para la quimioprofilaxis de meningitis meningocócicas o la producida por Haemophilus influenzae, en sujetos que han estado en contacto con pacientes que sufren esta infección.

A pesar de su gran tamaño, la molécula posee una elevada lipofilicidad, lo que permite su elevada difusión y amplia distribución en todos los tejidos del organismo. Prueba de ello es el hecho de que la rifampicina tiene la particularidad de teñir de color rojo naranja la orina, las heces, la saliva, el esputo, las lágrimas y el sudor. El médico que aconsejó a las madres de los niños la quimioprofilaxis con rifampicina debió advertirles también de sus propiedades colorantes. Así hubiera ahorrado a la madre del niño una alarma innecesaria y al pediatra una consulta.

Cuando era profesor de farmacología en la Universidad de Nueva York, Bernard Brodie recibió la visita de un joven graduado del neoyorquino City College; se trataba de Julius Axelrod que acudió a Brodie para discutir la causa de la toxicidad de acetanilida. Brodie que estaba desarrollando métodos para medir los niveles plasmáticos de fármacos, invitó a Axelrod para que desarrollaran juntos el problema. Es curioso que de ese estudio sobre el metabolismo de acetanilida se derivara el descubrimiento de que su metabolito, paracetamol, exhibía igual potencia analgésica que el fármaco original. En 1948, Bernard Brodie and Julius Axelrod publicarían su hallazgo en “The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”.

En los años de 1940, la acetanilida y la fenacetina se usaban ampliamente como analgésicos. Algunas personas que tomaban cantidades excesivas de estos fármacos se habituaban a ellos y sufrían metahemoglobinemia. En 1946, Julius Axelrod tomó acetanilida y encontró anilina en su orina. Un experimento en perros demostró una relación directa entre los niveles plasmáticos de anilina y la metahemoglobinemia.

Sin embargo, tras la administración oral de acetanilida a humanos, el fármaco se metaboliza completamente pero solo el 4% es anilina. El metabolito predominante identificado era N-acetil-p-aminofenol que da lugar a la formación de tan solo minúsculas cantidades de metahemoglobinemia. Resultó que el tal metabolito era el responsable de los efectos analgésicos de la acetanilida; se le conocería más tarde como paracetamol (acetaminofeno en los EEUU). 

Tras este curioso hallazgo parecía lógico que el más seguro paracetamol desplazaría a la aspirina como analgésico ya que la aspirina producía gatroerosión y riesgo de hemorragia digestiva. No fue así hasta que a principios de los años 1970 Johnson and Johnson comercializara el paracetamol con el atractivo nombre de Tylenol, que resultó ser uno de los analgésicos más utilizados no solo en los EEUU sino en todo el mundo. Hoy hay casi medio centenar de preparados comerciales de paracetamol genérico en España; más algunos preparados que asocian el paracetamol a otros analgésicos. 

Preguntas de estudio 

19.1. La acetanilida produce metahemoglobinemia al metabolizarse a anilina (V)

Es verdadera porque los niveles plasmáticos de anilina se correlacionan con el riesgo de metahemoglobinemia.

19.2. El metabolito activo principal de la acetanilida es el paracetamol, que posee menores efectos analgésicos que la acetanilida. (F)

Es falsa porque la potencia analgésica del paracetamol es similar a la de acetanilida.

19.3. El paracetamol comparte con la aspirina los efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios de esta. (F)

Es falsa porque el paracetamol está desprovisto de efectos antiinflamatorios.

19.4. El paracetamol comparte con la aspirina (ácido acetilsalicílico) el riesgo de producir úlcera gastroduodenal (F)

Es falsa porque el paracetamol no afecta la mucosa gastroduodenal.

19.5. Las dosis elevadas de paracetamol pueden producir hepatotoxicidad. (V)

Es verdadera. Las dosis de paracetamol para un adulto de 70 Kg son de 1g cada 6 h; más allá de esta pauta, existe ese riesgo hepatotóxico.

La profesora Almudena Albillos, catedrática de farmacología en Medicina de la UAM, ha tenido la gentileza de acercarme un artículo sobre los hallazgos científicos del neoyorquino Julius Axelrod, escritos por él mismo y publicados en la revista estadounidense “The Journal of Biological Chemistry”. En 1970 compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con el sueco Von Euler y el alemán emigrado al Reino Unido Bernard Katz. Sus aportaciones se relacionan con el establecimiento de los principios básicos de la liberación e inactivación de los neurotransmisores y de la comunicación neuronal.

Julius trabajó en muchos campos farmacológicos (metabolismo de los analgésicos, cafeína, efedrina y anfetaminas, enzimas microsomales implicadas en dicho proceso, descubrimiento de metiltransferasas) pero quizás, su trabajo más conocido sea el decubrimiento de la inactivación de neurotransmisores mediada por su recaptación en las terminaciones nerviosas.

Uno de los experimentos que hizo consistió en la extirpación del ganglio cervical superior derecho, cuyas neuronas simpáticas inervan los músculos oculares (iris y cuerpos ciliares) y las glándulas salivares; al extirpar el soma de las neuronas simpáticas alojadas en ese ganglio, sus axones degeneran y por consiguiente, los músculos oculares y las glándulas salivares del lado derecho quedan denervadas. Las del lado izquierdo permanecen inervadas.

Inyectó al animal noradrenalina radiactiva marcada con tritio y encontró muy poca radiactividad en los órganos denervados y mucha en los inervados. Ello sugería que la citada noradrenalina, el neurotransmisor fisiológico en las sinapsis neuroefectoras simpáticas, se captaba en las terminaciones nerviosas de los músculos oculares y las glándulas salivares.

Tras este elegante experimento, observó que inyectadas en el gato, la anfetamina, imipramina y cocaína bloqueaban la captación de noradrenalina tritiada en los nervios simpáticos. Más tarde observaría que este fenómeno de la recaptación neuronal de noradrenalina acontecía también en neuronas noradernérgicas del sistema nervioso central; es más, también la dopamina) la serotonina se captaban en sus respectivas neuronas cerebrales. Sentaba así las bases para comprender los mecanismos básicos de la depresión, el descubrimiento de fármacos antidepresivos y la caracterización ulterior de los transportadores específicos para cada neurotransmisor. Un apunte final sobre la

personalidad de Julius Axelrod. El experimento que comento aquí lo sugirió Georg Hertting  cuando hacia una estancia en el laboratorio de Axelrod en los Institutos de Salud Pública de los Estados Unidos, en Bethesda; Julius lo confiesa en su artículo autobiográfico, lo que denota su gran generosidad, humildad y honradez, atributos que todo científico debería ostentar. El otro apunte se relaciona con la conferencia que escuché a Axelrod en un inmenso salón con bastantes más de 1000 científicos, en Atlantic City. Fue en la primavera de 1972, cuando asistía yo al congreso anual de la FASEB (del inglés “Federation of American Societies of Experimental Biology”). Cuando tras su presentación por Irwin Kopin Axelrod se dirigió al atril para impartir su conferencia, todos los científicos puestos en pie dimos un duradero y entusiasta aplauso al recién galardonado Nobel.

Preguntas de estudio 

18.1. El neurotransmisor fisiológico en las sinapsis neuroefectoras simpáticas es la adrenalina. (F)

Es falsa porque el neurotransmisor fisiológico es la catecolamina noradrenalina.

18.2. Una vez liberada al espacio sináptico por el estímulo de los nervios simpáticos, la noradrenalina se inactiva fundamentalmente por la MAO (monoamino oxidasa) y la COMT (catecol-o-metiltranferasa). (F)

Es falsa porque aunque estas dos enzimas pueden degradar la noradrenalina, lo hacen en hígado y otros tejidos. Pero la noradrenalina liberada en las uniones neuroefectoras de los órganos invernados por el simpático, que son prácticamente todos, se inactiva fundamentalmente por recaptación en las terminaciones nerviosas simpáticas, como demuestra el clásico experimento de Axelrod.

18.3. El antidepresivo tricíclico imipramina potencia las acciones de la noradrenalina sobre el corazón (aumento de la frecuencia, de la fuerza de contracción y de la demanda de oxigeno). (V)

Es verdadera porque como demostraran Axelrod y sus colaboradores, la imipramina bloquea la recaptación neuronal de noradrenalina. Ello conlleva una mayor concentración de noradrenalina en el corazón y que sus efectos cardiacos estén peligrosamente aumentados. 

18.4. Precisamente, uno de los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos tipo imipramina, desipramina o amitriptilina es el riesgo de que produzcan graves arrítmias cardiacas, por bloquear la recaptación neuronal de noradrenalina. (V)

Es verdadera; esta respuesta queda implícita en el experimento de Axelrod.

18.5. En la muerte por sobredosis de cocaína interviene el aumento de las acciones arritmogénicas de las catecolaminas, por el hecho de que la droga bloquea la recaptación neuronal de noradrenalina y adrenalina. (V)

 La respuesta queda implícita en el experimento de Axelrod. Sin embargo, la pregunta también menciona la adrenalina que procede de la médula suprarrenal y que, en el corazón, también se capta en las terminaciones nerviosas simpáticas.

En la sección “Casos Farmacoterápicos” de la revista “Actualidad en Farmacología y Terapéutica”, he leído un curioso caso clínico de crisis hipertensivas repetitivas (C.A. Urbano Carrillo y L.D. Muñoz Jiménez, AFT. 2008; 6:281-283).

Se trata de una mujer de 57 años, con antecedentes de hiperreactividad bronquial. Acude a urgencias con un cuadro de 3 días de evolución de cefalea intensa y cortejo neurovegetativo. Su presión arterial de 200/91 mmHg requirió el uso de urapidilo intravenoso. Durante su estancia en la Unidad Coronaria se repiten las crisis hipertensivas seguidas de hipotensión acusada.

Una ecografía abdominal reveló la presencia de una masa en el polo superior derecho de 6×6 cm, confirmada con TAC abdominal. Las catecolaminas, metanefrina y normetanefrina en orina de 24 h están elevadas. La gammagrafía confirmó la existencia de un feocromocitoma. Se inició tratamiento con doxazosina y posteriormente con fenoxibenzamina con lo que se obtuvo una rápida mejoría de la paciente; las crisis hipertensivas habían desaparecido.

Al alta, se le prescribió propranolol. Dos meses después estando asintomático, se le practicó una suprarrenolectomía con la consiguiente desaparición del cuadro sintomático y de las crisis hipertensivas.

Preguntas de estudio 

17.1. El urapidilo es un bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa. En consecuencia, bloquea los efectos vasoconstrictores de la noradrenalina liberada de las células cromafines del feocromocitoma. (V)

17.2. La dosis iv de urapidilo para yugular una crisis hipertensiva es de 20 mg en 20 s, que puede repetirse transcurridos 5 min tras la primera dosis. (V)

17.3. La doxazosina es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta. (F)

Es falsa porque la doxazosina es un bloqueante de los receptores α1 adrenérgicos, cuyo bloqueo produce vasodilatación y caída de la presión arterial. La inhibición de estos receptores es reversible por lo que el exceso de catecolaminas circulantes, procedentes del feocromocitoma, desplazará a la doxazosina de esos receptores, impidiendo así su efecto antihipertensivo. Por ello se sustituyó por fenoxibenzamina.

17.4. La fenoxibenzamina es un bloqueante irreversible de los receptores adrenérgicos alfa, que produce una vasodilatación y caída de la presión arterial estables. (V)

Es verdadera porque la fenoxibenzamina, al bloquear irreversiblemente los receptores adrenérgicos alfa, por muy elevadas que se encuentren las catecolaminas en sangre, no la desplazarán de esos receptores. En consecuencia, esta indicada en el tratamiento del feocromocitoma para evitar las crisis hipertensivas, mientras que se prepara al paciente para la cirugía.

17.5. Par acompañar a la fenoxibenzamin, se prescribió a la paciente propranolol con el fin de bloquear los receptores adrenérgicos beta y proteger así al corazón frente a los efectos arritmogénicos de las catecolaminas. (V)

Esta pregunta es parcialmente verdadera. El propranolol bloquea los receptores adrenérgicos β1 cardíacos, pero también bloquea los receptores β2 bronquiales. Como en la historia clínica de la paciente se menciona en los antecedentes que padece una hiperreactividad bronquial, el bloqueo por el propranolol de los receptores β2 bronquiales puede desencadenar una crisis asmática. Por ello, debería haberse utilizado un beta-bloqueantes cardioselectivo β1, tipo atenol.

El doctor Francisco Guirado Sánchez era director-gerente del “Hospital de Molina de Segura”. Durante mis visitas a Molina de Segura, tomando un café en la cafetería de su hospital, me contó el caso del paciente PGG, quien acudió a consulta desorientado y con dificultad para caminar. Tenía 81 años y su hija contó que había visitado a varios médicos que le prescribieron distintas medicaciones. No es frecuente que el médico haga una cuidadosa anamnesis farmacológica durante la historia clínica. Sin embargo, el doctor Guirado si pidió a la hija de PGG que le contara los detalles de la medicación que se había prescrito a su padre, de forma acumulativa, durante los últimos meses. El paciente estaba tomando el antidepresivo paroxetina, el antipsicótico atípico quetiapina, el hiptnótico clometiazol y el potente analgésico opioide fentanilo. 

Tras su cuidadosa anamnesis y la exploración del paciente, el doctor Guirado llegó a la conclusión de que el cuadro de somnolencia y cansancio del paciente se debía, seguramente, a una interacción medicamentosa. Estas interacciones, y en general las reacciones adversas a los fármacos, son más frecuentes en personas mayores. Por una razón; el metabolismo hepático de los fármacos por las numerosas isoenzimas de la familia del citocromo P450, está mermando en los pacientes añosos.

Ello da origen a que los niveles plasmáticos de los fármacos que sufren degradación metabólica en el hígado, se encuentren elevados en sangre. Como consecuencia de ello, la mayor toxicidad de un fármaco concreto, es más que probable; y si el susodicho fármaco se administra con otros, la mezcla puede ser “explosiva”.

El doctor Guirado hizo una retirada escalonada de los fármacos y un ajuste de dosis, permitió que, en pocos días, el paciente PGG recuperara su autonomía e hiciera vida normal.

Preguntas de estudio 

16.1. Describa el mecanismo de la acción antidepresiva de la paroxetina.

La paroxetina es un bloqueante selectivo de la recaptación neuronal de la serotonina.

16.2. Indique, asimismo, el mecanismo de acción del antipsicótico atípico quetiapina.

Bloquea los receptores dopaminérgicos D2

16.3. ¿Cómo actúa en el cerebro el clometiazol para inducir el sueño?.

Actúa en el receptor GABAA, como las benzodiacepinas.

16.4. ¿Y el fentanilo, cuál es su mecanismo de acción analgésica?

Bloquea los receptores opioides mu, como la morfina

16.5. Estudie el grado de metabolismo hepático que sufre cada uno de los cuatro fármacos citados.

La paroxetina se metaboliza por el citocromo P450 CYP2D6. La quetiapina se metaboliza extensamente por el CYP3A4. El fentanilo también se metaboliza por el CYP3A4 a norfentanilo y metabolitos hidroxilados. Esta información y los parámetros farmacocinéticos para el ajuste de dosis se encuentra en el apéndice II del Goodman y Gilman, edición XIII de 2018. No existen datos para el clometiazol.

Leo en la revista “Mujer hoy” que el 70% de las mujeres británicas y estadounidenses menores de 36 años rechazan tomar la píldora contraceptiva. En España, el uso de la píldora entre las mujeres de 20-24 años alcanza el 36,2% y un 28,5% entre las de 25-29 años (encuesta de la Sociedad Española de Contracepción, citada sin referencia por Silvia López, que firma el artículo de “Mujer hoy”, del 1 de junio de 2019. La autora abunda luego en los efectos adversos, dolor de cabeza, aumento de peso, disminución del deseo sexual y depresión. Luego hace énfasis en el mayor riesgo cardiovascular asociado a tromboembolismo, riesgo que se acentúa en mujeres fumadoras que además toman la píldora (5 casos por 100.000 mujeres) y habla incluso de muertes de mujeres jóvenes asociadas al uso de contraceptivos. Hasta aquí, lo que dice Silvia, con la colaboración de dos ginecólogas a las que ha consultado. 

En el clásico texto Goodman y Gilman, “Las bases farmacológicas de la terapeútica”, 13ª edición de 2018, se dice que los contraceptivos más utilizados se basan en la combinación de un estrógeno (generalmente el etinilestradiol) y un progestáno (derivado de 19-nortestosterona). Los múltiples preparados disponibles contienen entre 30 y 35 microgramos de estrógeno por comprimido; hay píldoras más modernas con dosis más bajas de estrógeno. La dosis de progestágeno es más variable. Existen parches transdérmicos para su aplicación secuencial una vez a la semana. Estos y otros preparados hormonales (dispositivos intrauterinos, contraceptivos orales bifásicos y trifásicos, inyecciones, implantes subdérmicos, anillos vaginales), poseen en conjunto una eficacia contraceptiva de más del 99%, incluso del 99,9%, según algunos estudios.

En cuanto a los efectos adversos de los contraceptivos orales se han publicado ríos de tinta. Muchos de ellos se observaron con los preparados iniciales; los modernos preparados con dosis bajas poseen mínimos riesgos y, de hecho, ofrecen algunos efectos beneficiosos (Burkman y col. 2004, Am J Obstet Gynecol 190 (suppl 4): S5-S22). Así, en mujeres no fumadoras y sin otros factores de riesgo tipo diabetes o hipertensión, no hay un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio o ictus. Existe un 28% en el riesgo relativo de tromboembolismo, con una matización; en términos absolutos el aumento es mínimo ya que la incidencia de este evento en mujeres sin otro tipo de riesgos es baja, aproximadamente la mitad del riesgo de tromboembolismo inherente al embarazo. En presencia de otros factores predisponentes y exfumadoras, el riesgo se incrementa significativamente (Castello, WP. Am J Obstetr Gynecol 1999, 180: 3495-3565).

Los clásicos contraceptivos orales se asociaron a un 4-5% de hipertensión en mujeres normotensas y a un 10-15% de aumento de la presión arterial en mujeres que ya eran hipertensas. Estas cifras son insignificantes en el caso de los contraceptos modernos de bajas dosis. Tampoco estos últimos preparados se han asociado a elevaciones del colesterol sérico ni afectan el perfil de lipoproteínas circulantes; sin embargo, sí que se han asociado a un ligero aumento de los triglicéridos.

La asociación de los contraceptivos con el cáncer ha sido objeto de debate desde que se introdujeran en la clínica en los años de 1960 (Burkman y col., 2004; Westhhoff CI. Contraception 1999, 59 (suppl): 25S-28S). La preocupación mayor se relaciona con el cáncer de mama. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de este cáncer en mujeres en edad fértil es muy baja; y también que el incremento del riesgo relativo es muy bajo, del 1,1 a 1,2, dependiendo de otras variables.

Este bajo incremento no se afecta sustancialmente por la duración del uso, la dosis o tipo de componentes de la píldora, o la edad del primer uso. Y lo que es más significativo, a los 10 años de dejar de tomar los contraceptivos orales, la incidencia de cáncer de mama es similar entre las mujeres usuarias y las que nunca lo tomaron (Westhoff, 1999). Por otra parte, los contraceptivos orales reducen un 50% la incidencia de cáncer de endometrio; también reducen la de cáncer de ovario y la de cáncer de colon (Fernández y col. Br. J Cancer 2001, 84: 722-727).

Finalmente, los contraceptivos orales se han asociado también a intolerancia a la glucosa. Sin embargo, con los preparados de bajas dosis no se han observado alteraciones metabólicas o incluso, mejoran la sensibilidad a la insulina. 

Ahora ya tienen dos opiniones sobre el uso de contraceptivos orales, la de “Mujer hoy” y la del Goodman y Gilman, la llamada familiarmente biblia farmacológica. Quédense con la que más les guste. 

Preguntas de estudio

(V, verdadero; F, falso)

15.1. La píldora contraceptiva contiene usualmente un estrógeno y un progestágeno. (V)

15.2. El contenido hormonal de la píldora era menor en las etapas iniciales de su utilización. (F)

15.3. Las dosis de derivados hormonales de las píldoras más recientes son menores que las de las píldoras clásicas. (V)

15.4. Los efectos adversos de píldoras modernas han disminuido con respecto a los clásicos. 

15.5. El riesgo cardiovascular asociado a la píldora en personas no fumadoras y sin otro tipo de riesgos, es ínfimo.

15.6. Con respecto al cáncer de mama asociado al uso de píldoras con dosis bajas de hormonas, el riesgo relativo puede considerarse como mínimo o inexistente. (V)

El científico ruso Rashid Giniatullin, que trabaja en la Universidad del Este de Finlandia, impartió el otro día un “Seminario Teófilo Hernando” sobre sobre su trabajo en migraña. Lo habían invitado los científicos del IFTH Antonio Cuadrado y Manuela García López. Fue una charla amena y original, con espectaculares microfotografías de lo que él llamaba el sistema trigéminovascular.

Si lo entendí bien, la secuencia de eventos que da origen al dolor pulsátil hemicraneal en la clásica migraña con aura es más o menos así: (1) a su paso por los vasos del área de la arteria temporal, la sangre produce una onda de expansión de la pared vascular, provocando un estrés de cizallamiento, (2) que da lugar al estímulo del mastocito próximo, (3) que libera serotonina, (4) que estimula receptores 5-HT3 en las terminaciones nerviosas trigeminales, (5) que da origen al dolor. Estas señales se transmiten a la corteza cerebral vía locus cereleus y tálamo.

Bueno, en realidad el cuadro patogénico que presentó Rashid era mucho más complicado pues incluyó después otros varios receptores que contribuían a la señal dolorosa, concretamente los vaniloides TRPV1 (sensible al calor y la capsaicina), el TRPM8 (sensible al frío) o el purinérgico P2X3 cuyo agonista natural es el ATP. Además, Rashid comentó que el neuropéptido CGRP era para él el protagonista número 1 en la patogénesis de la migraña.

Lo curioso es que el sumatriptán, un antagonista de receptores 5-HT1D para a serotonina, sea un fármaco protagonista en el tratamiento de la crisis aguda de migraña. Como lo son sus análogos estructurales naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán o frovatriptán. Y digo que es curioso porque los receptores de serotonina 5-TH3 antes citados, ubicados en el trigémino, se supone que median la señal dolorosa, de acuerdo con Rashid; por ello, un antagonista de estos receptores, por ejemplo el ondasetrón, podría estar indicado en la migraña, cosa que dudo. La farmacología de los receptores de serotonina (una quincena) es, ciertamente, endiabladamente compleja.

Preguntas de estudio

(V, verdadero; F, falso)

14.1. La fisiopatología de la migraña entraña la liberación de 5-hidroxi-triptamina (serotonina) del mastocito. (V)

14.2. Actuando sobre receptores 5-TH3 la serotonina estimula las terminaciones del nervio trigésimo, origen de la señal dolorosa. (V) 

14.3. Sin embargo, la migraña también tiene otros componentes vasculares patogénicos. (V)

14.4. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 tipo ondansetrón están indicados en el tratamiento del episodio agudo de migraña. (F)

14.5. El sumatriptán y sus análogos naratriptán y zolmitriptán son agonistas 5-TH1D y por ello, están indicados en el tratamiento agudo de la migraña. (V)

Existe muchas veces un considerable desfase entre la publicación de los resultados de los ensayos clínicos y su implementación en la práctica clínica. Ello se debe, quizás, a la lenta difusión del conocimiento, que lleva su tiempo, y también a la resistencia del médico a cambiar sus hábitos de prescripción.

En 1874, el cirujano de la Armada inglesa James Lindt, tuvo que cuidar de los marineros que padecían escorbuto. En un inteligente estudio llevado a cabo a bordo del Salisbury en altamar, dio seis “brebajes” distintos a seis pares de sus pacientes; solo los dos marineros que bebieron uno de ellos a base de zumo de naranja y limón, sanaron en menos de una semana. Sin embargo, la Armada tardó más de medio siglo en implementar el resultado de Lindt, un adelantado de la metodología del ensayo clínico, en el sentido de que los marineros debían tomar cítricos para prevenir el escorbuto.

No tardaron tanto los neurólogos de hoy en percibir como reales los datos de varios estudios que sugerían que las estatinas disminuían el riesgo de ictus. Pero llevó su tiempo. Así, un metaanálisis de varios estudios que incluyeron 165.793 pacientes demostraba el efecto profiláctico de las estatinas. Y quizás más nítidamente, el ensayo clínico SPARCL (acrónimo del inglés “Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels”), demostraría claramente dicho efecto (Amarenco y col., N Engl J Med 2006; 355:549-559).

La prescripción de estatinas en el paciente que recibe el alta hospitalaria tras superar un ictus, solo se hacía antaño sobre la base de niveles altos de colesterol, más de 130 mg/dL de LDL-C. Sin embargo, un estudio retrospectivo con la colaboración de médicos de atención primaria del Reino Unido, demostraría un llamativo incremento de la prescripción de estatinas, desde el 25% en 2000 al 75% en 2014. Ello se debe seguramente a la demostración de que el perfil farmacodinámico de las estatinas va más allá de su marcado efecto hipocolesterolemiante; poseen también efectos antiateroscleróticos, antitrombóticos, antioxidantes y antiinflamatorios.

Hasta que las guías académicas recogen e interpretan los resultados de los ensayos clínicos, con las discrepancias inherentes a los expertos que las consensuan y redactan, pasan años y hasta décadas. A ello hay que añadir los intereses de instituciones públicas (cuanto menos se prescriba, mejor para la economía de la salud) y las empresas farmacéuticas (cuanto más se prescriba, mejor para la economía de la empresa, y la ulterior investigación).
Ahora parece haberse llegado a un consenso reflejado en una contundente hipótesis: cuanto más bajo sea el colesterol LDC-C (menos de 70 mg/dL), menor riesgo de accidente isquémicocerebral.

Esto añade un elemento adicional en el cumplimiento de la norma dictada por la guía académica: hay que prescribir estatinas potentes y eficaces, capaces de reducir hasta un 50% el LDC-C, entre otras, la atorvastatina de 80 mg (la más prescrita), simvastatina o pravastatina. Aun así, muchos pacientes que han sufrido un ictus continúan infratratados. Un ejemplo más de la resistencia del médico a cambiar sus hábitos de prescripción.

Preguntas de estudio

(V, verdadero; F, falso)

13.1. El 100% de los pacientes que han sufrido un ictus, toman una estatina de alta potencia a dosis altas. (F)

13.2. En la profilaxis secundaria del ictus, la estatina más prescrita es la pravastatina (F). 

13.3. El estudio “SPARCL” llegó a la conclusión de que la terapia intensiva hipocolesterolemiante era la más indicada. (V)

13.4. Los hábitos de prescripción del médico cambian con gran facilidad. (F)

13.5. La traslación de los resultados de los ensayos clínicos a la práctica clínica suele hacerse en pocas semanas. (F)

El otro día me pidieron receta del seguro social para dispersarme paracetamol genérico. Lo curioso es que en la farmacia me dijeran que podían darme un paracetamol de marca sin receta; me llevé el Dolostop®, con un precio sustasncialmente más caro que el genérico. Por lo visto, la ley prescriptora concede al genérico un riesgo mayor de reacciones adversas (que precisa receta de la seguridad social), en comparación con la marca, que contiene (al parecer) un paracetamol más seguro y que, por tanto, no precisa receta médica. Es un decir.

El paracetamol no pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pues está desprovisto de esos efectos. Está considerado como un analgésico febrífugo, con un mecanismo de acción todavía incierto. Dice el Goodman que “el paracetamol (acetaminofeno en los EEUU) es un antiinflamatorio débil; es efectivo como antipirético y analgésico, a dosis que inhiben parcialmente las ciclooxigenasas l y 2 (COX1, COX2). Podría inhibir una COX3 identificada en cerebro; pero su mecanismo de acción no está claro.

En un simposio sobre dolor, el doctor B. Bannwartz (Universidad Víctor Segalén de Burdeos, Francia) declaró en Salamanca, cuando finalizada el siglo XX, que <<tanto los estudios clínicos como la propia práctica diaria indican claramente que el paracetamol es un analgésico efectivo, si es administrado a las dosis adecuadas (1 g cada 6 horas)>> (Noticias Médicas, Nº 3688, mayo 1998).

La afamada base de datos “Cochrace Library” hizo una concienzuda revisión de los estudios publicados hasta 2017, sobre la eficacia del paracetamol, comparado con placebo, en el tratamiento del dolor lumbar no específico. Los autores de la Cochrane consultaron 4.449 documentos y se quedaron con tres ensayos clínicos de buena factura, que incluyeron 1825 participantes. Ni en el dolor agudo ni en el crónico encontraron diferencias entre paracetamol y placebo en cuanto a calidad de vida, función, impresión global sobre la recuperación, sueño, efecto analgésico y efectos adversos. Algunos estudios recientes también sugieren que el paracetamol posee efectos dudosos en la artrosis.

Estos datos merecen una reflexión. Aunque se comentaran ampliamente en los masivos medios de comunicación, no creo que disminuyera el consumo de los millones de comprimidos anuales de paracetamol en España; tal es el arraigo que las gentes tienen el efecto analgésico del paracetamol-placebo.

Por otra parte, el paracetamol es barato. Cuarenta comprimidos de 1 g del genérico cuestan 2,50 euros; aunque, curiosamente, los 12 comprimidos de 1 g de paracetamol de marca que me dieron en la farmacia me costaron, creo recordar 3,50 euros, unas cuantas veces más. Cabe por último mencionar el paracetamol no es inocuo; a dosis altas, o combinado con alcohol, posee una notable hepatotoxicidad.

Preguntas de estudio

12.1. El paracetamol, como la aspirina, tiene efecto antiinflamatorio. (F)

12.2. El paracetamol está indicado en dolores de leve a moderados. (V)

12.3. Sin embargo, algunos estudios recientes demuestran que su potencia analgésica no es mayor que el placebo, en el dolor lumbar agudo, pero no en el crónico. (F)

12.4. La dosis correcta de paracetamol es de 1 g cada 6 horas para un adulto. (V)

12.5. La sobredosis de paracetamol, o si se toma con alcohol, posee riesgo notable de hepatotoxicidad. (V)

El 22 de octubre de 1937, el doctor A.S. Calhoun, un médico que ejercía en Covington County, EEUU, escribió la siguiente carta:

<<Cualquier médico que haya practicado la medicina durante un cuarto de siglo, está familiarizado con la muerte. Pero haber causado la muerte debido a la inocente prescripción de un medicamento, a seis de mis pacientes, uno de ellos mi mejor amigo, me ha ocasionado días y noches de agonía mental y espiritual; nunca pensé que un ser humano podría sobrevivir a dicha situación. He vivido horas en la que deseaba morir para que esa agonía desapareciera>>

La medicina que mató a los pacientes del doctor Calhoun fue el elixir de sulfanilamida. La tal medicina ocasionó más de 100 muertes en 15 estados de los EEUU, entre septiembre y octubre de 1937. Este dramático acontecimiento reforzó la autoridad del organismo regulador de los medicamentos y alimentos en los EEUU (Food and Drug Administration, FDA), con el apoyo de una ley del Congreso, llamada Food, Drug and Cosmetic Act, aprobada en 1938.

Antes de que se fabricara el elixir, ya se disponía de comprimidos y polvo de sulfanilamida, preparados que demostraban una extraordinaria eficacia y seguridad para la curación de infecciones estreptocócicas. En junio de 1937 un comercial de la empresa Massengill Co, ubicada en Bristol, Tennessee informó a su compañía que en los estados del sur había demanda de una formulación liquida de sulfanilamida para administrarla a bebés y niños pequeños. El director del departamento de química y farmacia, Harold Cole Watkins observó experimentalmente que la sulfanilamida se disolvía bien en dietilenglicol. El laboratorio de control examinó la solución que resultó poseer un aspecto y fragancia satisfactoria, con saber a frambuesas. Inmediatamente, la compañía envió 633 pedidos a todo el país. Por entonces, las leyes sobre el control de alimentos y medicamentos no exigían pruebas de toxicidad. Por tanto, Watkins no se dio cuenta de que el solvente utilizado, dietilenglicol, era un anticongelante altamente tóxico cuya ingestión podía producir la muerte.

Los primeros envíos del elixir se efectuaron a principios de septiembre y tan solo un mes más tarde, la Asociación Médica Americana (en inglés, AMA) tuvo conocimiento de que un preparado de sulfanilamida poco conocido estaba produciendo la muerte de los pacientes que lo ingerían. El análisis del elixir identificó al dietilenglicol como causante de los fallecimientos. Cuando la FDA fue informada del problema por AMA, movilizó a sus 239 inspectores y químicos, para visitar las farmacias y médicos de los estados a los que se habían enviado el elixir, con el fin de recuperarlo.

Por su parte, la empresa envió más de 1000 telegramas a sus comerciales, médicos y farmacias exigiendo imperativamente que se recogieran todos los envases del elixir dispensados. El producto puede ser un riesgo para la vida, decían los telegramas. Las emisoras de radio y los periódicos también anunciaron insistentemente el riesgo de tomar la medicación. Tras este amplio despliegue de medios, la empresa recuperó la mayor parte del elixir distribuido; pero la pequeña parte que se había prescrito y dispensado, ocasionó más de un centenar de muertes, algunas de niños con pocos días o semanas de edad. La indicación de sulfanilamida era correcta, faringitis. Estos niños de 7 a 21 días de edad sufrieron síntomas típicos de fracaso renal, con anuria, dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos, estupor y convulsiones.

En 1937 ya había artículos científicos que demostraban el efecto letal del dietilenglicol. Por ello, un sencillo experimento en animales habría descubierto el efecto nefrotóxico del elixir de sulfanilamida, asociado a su solvente dietilenglicol. Sin embargo, no se revisó la literatura ni se hizo el experimento. Pero como en 1937 la ley no prohibía la venta de sustancias no estudiadas experimentalmente, incluso con gran potencial tóxico, amparándose en ella, Samuel Evans Massengill, el propietario de la compañía, hizo la siguiente declaración:

<<Mis químicos y yo lamentamos profundamente los fatales resultados de la ingestión del elixir; sin embargo, considero que no hubo error en la fabricación y distribución del elixir de sulfanilamida. Lo hicimos para cubrir una demanda profesional legítima, sin que nadie pudiera predecir los resultados. No creo que hubiera una falta de responsabilidad por nuestra parte>>.

El director químico doctor Watkins, no pareció compartir el contenido de las declaraciones de su jefe, pues se suicidó.

Dos años antes de la tragedia estadounidense, trabajando con colorantes, Gerhard Domagk sintetizó el prontoril rojo, un profármaco que administrado in vivo, liberaría la sulfanilamida, que resultó ser un potente inhibidor del crecimiento bacteriano. Este efecto pronto sería conocido mundialmente pues demostró su eficacia en el tratamiento de faringoamigdalitis y otras infecciones. Pronto se sintetizaron múltiples derivados y fue especialmente interesante la sinergia antibacteriana de la asociación trimetroprima-sulfametoxazol.

Sin embargo, con los años, la emergencia de crecientes resistencias bacterianas y la aparición de más y más eficaces antibióticos, reducirían las indicaciones de las sulfamidas en infecciones contadas, por ejemplo, la infección respiratoria por nocardia o las quemaduras infectadas (sulfadiacina de plata por vía tópica).

Carol Ballentine, FDA Consumer Magazine, June 1981.
Rang and Dale. Farmacología. 7º Ed, Elservier España, 2012.

Preguntas de estudio

11.1. El elixir de sulfanilamida produjo la muerte de más de un centenar de personas. (V)

11.2. Ello debido al solvente dietilenglicol, y no a la sulfanilamida. (V)

11.3. El prontosil rojo que descubriera Gerhard Domagk poseía actividad antibacteriana in vitro. (F)

11.4. El prontosil rojo, administrado in vivo, se comporta como un profármaco que libera el compuesto antibacteriano activo, la sulfanilamida. (V)

11.5. Las bacterias rara vez desarrollan resistencias frente a las sulfamidas. (F)

11.6. La asociación trimetoprima-sulfametoxazol posee efectos antibacterianos sinérgidos. (V)

En el texto “Aids to Pharmacology” (Churchill Livingstone, Londres, 1986), Howard Rogers y Roy Spector presentan una sucinta farmacología, yo diría que telegráfica, para ayudar con esquemas, diagramas, tablas y listados, a los estudiantes de medicina a preparar los exámenes de esta materia. En la introducción dan una serie de consejos al estudiante, tanto para el examen escrito tipo test como para el oral. Una de las preguntas tiene el clásico directo y claro estilo de frases cuyo contenido hay que tildar de verdadero (V) o falso (F). Reza así:

Las acciones de anticolinesterásicos tipo fisostigmina:

1. No se afectan por atropina

2. Son similares a las de acetilcolina

3. Bloquean las acciones del curare

4. Bloquean las acciones del suxametonio

5. No se afectan por el propranolol

¿Se atreven a poner las letras V o F delante de cada una de las frases? Yo sí, aunque juego con ventaja porque tengo delante el didáctico “Rang y Dale” de Farmacología. Veamos.

Frase 1. La atropina es el clásico y potente bloqueante de los receptores muscarínicos; al inhibirse la acetilcolinesterasa por fisostigmina, las concentraciones sinápticas de acetilcolina se incrementarán, y también sus efectos gastrointestinales (aumento del peristaltismo y de las secreciones, pongo por caso). Luego la atropina sí que bloqueará estas acciones indirectas de la fisostigmina. Luego a la opción A podemos ponerle una F, ya que está formulada en sentido negativo (“no se afectan”).

Frase 2. Esta es más que cierta; de hecho, a los inhibidores de la acetilcolinesterasa se les conoce también como parasimpaticomiméticos de acción indirecta. Indirecta porque ellos, por sí mismos, no estimulan los receptores muscarínicos y nicotínicos. Pero al inhibir la enzima que degrada la acetilcolina (con la velocidad del rayo de luz, decía Sir Henry Dale), la acetilcolina aumenta en las sinapsis y también sus efectos. Es muy bonito ver cómo la fisostigmina aumenta la contracción del diafragma inducida por la estimulación del nervio frénico y la consiguiente liberación de acetilcolina en la placa motora. U observar cómo una paciente con miastenia gravis aumenta su fuerza muscular cuando se le administra fisostigmina.

Frase 3. ¿Por qué la fisostigmina tendría que antagonizar la drástica acción relajante muscular del curare? Bueno, esta frase se merece una V ya que la respuestas se infiere de los razonamientos anteriores: más acetilcolina en la placa motora (por estar inhibida la acetilcolinesterasa) significa que podrá desplazar al curare de los receptores nicotínicos y antagonizar así sus efectos paralizantes del músculo esquelético. Para entender esta pregunta debe recordarse que el curare es un bloqueante neuromuscular de tipo competitivo. 

Frase 4. Bloquea los efectos del suxametonio. Esta afirmación es más sutil que la anterior. Para entenderlo, debemos recordar que el suxametonio es un bloqueante neuromuscular no competitivo. En otras palabras, se une a los receptores nicotínicos de la placa motora y ocasiona una despolarización; de hecho, el suxametonio es un agonista nicotínico que, sin embargo, se utiliza clínicamente como relajante muscular. ¿Cómo puede ser, se preguntarán, que un agonista nicotínico relaje el músculo? Pues si, lo hace: produce un bloqueo por despolarización (y desensibilización de los receptores nicotínicos). Este bloqueo no puede revertirlo la fisostigmina ya que la acetilcolina en exceso nada puede hacer con su receptor nicotínico desensibilizado y con un músculo ya despolarizado. La pregunta se merece una F.

Frase 5. Esta opción es excesivamente fácil. Siempre que sepamos que el propranolol es un bloqueante beta-adrenérgico y que nada tiene que ver con los receptores colinérgicos, claro está. Pues que la frase está formulada negativamente (“no se afectan”) podemos escribir una V sin riesgo de equivocarnos.

¡Qué bonita es la farmacología cuando nos permite aplicar el razonamiento científico, que es casi siempre!

La deficiencia androgénica es la indicación principal de los esteroides androgénicos anabolizantes. También se han utilizado en el tratamiento de ciertas formas de anemia aplásica, en el prurito secundario a ictericia en el cáncer terminal o en la osteoporosis posmenopáusica. Pero es el abuso de esta medicación (testoterona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fluoximesterona, estanozolol) la que ocasiona más problemas sanitarios, por su alto consumo en grandes dosis y sus efectos adversos.

En un instructivo y curioso libro de farmacología forense (R.E. Ferner, Oxford University Press, 1995), leo algunos casos judiciales asociados a agresiones realizadas por sujetos que consumen estos anabolizantes para mejorar el rendimiento en atletas. Ello se puso de manifiesto cuando en la final de los 100 metros lisos en los Juegos Olímpicos de 1988, Ben Johnson ganó la prueba ayudado por los esteroides androgénicos. El abuso de los anabólicos está bastante extendido en el público en general, con el fin de incrementar la masa muscular. A costa, claro está, de llamativos efectos adversos irreversibles, en mujeres la virilización y en hombres la impotencia e infertilidad. Y en ambos sexos, un mayor riesgo de hipertensión, isquemia coronaria e ictus.

En el citado libro se presentan tres casos de conducta agresiva asociados al consumo continuando de andrógenos anabolizantes, de los que he seleccionado uno de celos patológicos. Se trata de un portero de discoteca de 29 años, que había sido boxeador. Tomaba andrógenos anabolizantes por vía oral e intramuscular, para sentirse psíquicamente mejor. Al principio sintió un incremento de la libido, que luego disminuyó paulatinamente.
Una noche volvió a casa y acusó a su novia de haber estado con otro hombre mientras él se encontraba en el trabajo.

Ella le dijo que había estado todo el tiempo en casa, pero él la golpeó repetidamente en la cara con un cenicero y le asestó una puñalada en el pecho. La novia sobrevivió tras practicarle cirugía torácica y cirugía plástica para arreglarle la cara. Curiosamente, la novia decidió casarse con el agresor cuando estaba en prisión, por lo que se retiraron los cargos de asesinato. La defensa argumentó que la crisis de celos y la agresividad fueron consecuencia de los andrógenos anabolizantes. El juicio no se celebró nunca pues el agresor murió de un disparo antes del mismo.

Preguntas de estudio

9.1– El uso de andrógenos anabolizantes está permitido en ciertos deportes. (F)

9.2.-Los esteroides andrógenos están indicados médicamente en hombres con un déficit androgénico. (V)

9.3.- Los anabolizantes andrógenicos se utilizan para incrementar la masa muscular (V).

9.4.-Los esteroides androgénicos pueden incrementar la libido inicialmente, pero más tarde la inhiben. (V)

9.5.- El aumento de la agresividad es efecto adverso característico de los andrógenos anabolizantes. (V)

9.6.- Aunque el aumento de la agresividad es deseable en deportes de alta competición, ello puede desembocar en violencia, como en el caso clínico-forense presentado. (V)

La afinidad de un fármaco por un determinado subtipo de receptor tiene interés clínico, sin duda. Por ejemplo, la atropina reconoce a los cinco subtipos de receptores muscarínicos. Por tanto bloqueará los efectos de la acetilcolina sobre los mismos, a saber: contracción del iris (produce midriasis y dificultad para la acomodación visual), contracción del músculo liso intestinal (produce estreñimiento), contracción del músculo detrusor de la vejiga de la orina (disminuye la urgencia de orinar en la vejiga hiperactiva), secreción bronquial (las bloquea) o la secreción de saliva (la bloquea), entre otras muchas funciones del parasimpático.

Parece meridianamente claro que si pretendemos bloquear con atropina una determinada función colinérgica mediada por un subtipo de receptor muscarínico, por ejemplo, la contracción de la vejiga para disminuir la urgencia urinaria y la nocturia, los efectos colaterales serán cuantiosos (estreñimiento, sequedad de mucosas, dificultad para la acomodación visual). Por ello, la industria farmacéutica ha hecho esfuerzos para encontrar moléculas anticolinérgicas más selectivas a nivel de un determinado subtipo de receptor colinérgico.

Tal es el caso del anticolinérgico solifenacina, que se diseñó para bloquear con mayor afinidad los receptores muscarínicos M3 del músculo detrusor de la vejiga urinaria. Sobre la base de esta selectividad, se pretendía eliminar los efectos colaterales de un fármaco “todo receptor” como la atropina. Les cuento un caso que pone en duda la selectividad receptorial de la solifenacina.

Con la idea de disminuir el número de mis despertares nocturnos para ir al baño a vaciar mi vejiga, mi urólogo me recomendó que tomara solifenacina; así lo hice, aunque por poco tiempo. Continué despertándome con cierta frecuencia, con un síntoma añadido: las mucosas de mi boca estaban secas, como acorchadas, una sensación harto desagradable que me obligaba a beber agua varias veces durante la noche. Recordé entonces que la selectividad de los fármacos por ciertos subtipos de receptores (en este caso los muscarínicos) en un concepto relativo ya que, a la postre y dependiendo de la dosis y de la variabilidad individual, esa pretendida selectividad se merma considerablemente. En mi caso, mi boca seca con la “selectiva” solifenacina, lo explica todo.

Preguntas de estudio

Indica si las siguientes afirmaciones son verdaderas (V) o falsas (F).

8.1– La atropina es el clásico bloqueante de los receptores muscarínicos en general (V)

8.2.-La solifenacina tiene gran selectividad por los receptores muscarínicos del subtipo M3, sin que afecte a los otros receptores del grupo (F).

8.3.- Esta pretendida selectividad de la solifenacina se ha aprovechado para su utilización en casos de vejiga hiperactiva, para mitigar la frecuencia y urgencia urinaria (V).

8.4.-Cuando se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva, la solifenacina no produce los efectos colaterales mediados por otros receptores muscarínicos en distintos órganos. (F)

8.5.- Sin embargo, la solifenacina bloquea, además de los M3, otros receptores muscarínicos, produciendo una molesta sequedad de boca (xerostomía). (V)

La difenilhidantoína (fenitoína para los amigos) se sintetizó en 1908 por el alemán Heinrich Biltz. En 1923, la compañía Parke-Davis también la sintetizó en Detröit, EEUU, en el marco de un programa de desarrollo de barbitúricos sedantes. Al comprobar que la fenitoína carecía de dichos efectos, los químicos orgánicos Dox y Thomas la arrojaron a las llamas de la oscuridad.

En 1937, Tracy Putnam y Hiram Houston Merritt, recibieron siete compuestos barbitúricos que habían solicitado a los químicos de Parke-Davis. Con gran sorpresa, observaron que uno de ellos, la fenitoína, a pesar de carecer de efectos sedantes, desplegaba pronunciados efectos anticonvulsivantes en un modelo animal de epilepsia. Un año después, estos investigadores publicarían el primer estudio clínico en 142 pacientes epilépticos, descubriendo los notables efectos antiepilépticos de fenitoina, particularmente en el grand mal.

Durante décadas se creyó que el mecanismo de la contundente acción anticonvulsivante de la fenitoina era su “efecto estabilizador de las membranas” neurales, que es como no decir nada; incluso en la edición de 1985 del Goodman y Gilman no se mencionan sus efectos bloqueantes de canales de sodio y calcio. Su mecanismo de acción aún se desconoce, y hay acuerdo en que la fenitoina es un bloqueante de canales iónicos de amplio espectro, con indicaciones en epilepsia y arritmias cardiacas. La Edición de 2018 del Goodman y Gilman dice que a concentraciones terapéuticas la fenitoina actúa selectivamente sobre los canales de sodio, estabilizando su estado inactivado. A dosis más altas bloquea también los canales de calcio.

Hay una curiosa indicación colateral derivada de un conocido efecto adverso de la fenitoína, la hipertrofia gingival. Este efecto estimuló la investigación dermatológica enfocada al potencial efecto cicatrizante de la fenitonina. Por ello se estudió en la cicatrización de heridas, en varias enfermedades inflamatorias de la piel y en la epidermolisis bullosa. Aunque incierta, se cree que su eficacia se debe a la inhibición de la excesiva síntesis de colágeno, sin que se conozca la diana sobre la que actúa.
[Ver más en J.M.K. Hessenling y D.J. Kopsky, J Neurol, 2017, DOI 10.1007/S00415-17-8391-5]

Preguntas de estudio

Indica si las siguientes afirmaciones son verdaderas (V) o falsas (F).

7.1.  Molecularmente, la fenitoina es un derivado barbitúrico pero carece de efectos sedantes (V)

7.2. La fenitoina ejerce sus efectos anticonvulsivantes debido a sus efectos sedantes (F)

7.3. La fenitoina es más eficaz antiepiléptico en el petit mal, en comparación con el grand mal. (F)

7.4. El mecanismo de la acción antiepiléptica de fenitoina se relaciona con su capacidad de estabilizar los canales de sodio en su conformación inactivada. (V)

7.5. Precisamente, este efecto sobre canales de sodio es la base mecanicista de su utilización en arritmias cardiacas. (V)

7.6. La hiperplasia gingival es un efecto colateral típico de la fenitoina (V)

7.7. De este efecto adverso se dedujo su indicación en la epidermolisis bullosa. (V)

El otro día pasé una agradable tarde con mis alumnos del Máster en Investigación y Comercialización del Medicamento (MICOM). Dibujé la fórmula de la adrenalina en la pizarra y les pregunté qué sabían de esta prodigiosa molécula.

Unos recordaron el término “subidón de adrenalina”, otros la utilización de esta hormona en anuncios de coches con motores preparados para la alta velocidad y otros recordaron vagamente el estrés.
Pero la adrenalina no interviene en el moderado estrés de la vida cotidiana; las constantes basales que aseguran la homeostasia del organismo a lo largo de las 24 horas del día las regula la noradrenalina, que se libera en las terminaciones nerviosas del sistema nervioso simpático e inerva profusamente corazón y vasos, ojo y pulmón, fibra muscular lisa no vascular, hígado y aparato genitourinario y, prácticamente, todos los órganos de la economía.

La adrenalina se comporta con más fiereza. Por eso está firmemente atrapada en las 15.000 vesículas que tiene cada una de las células cromafines alojadas en la médula del par de glándulas suprarrenales que coronan nuestros riñones. Si no fuera así, la adrenalina liberada incontroladamente podría producir una arritmia cardiaca mortal. Ante un serio conflicto, una amenaza, un violento ejercicio, una situación de miedo o incertidumbre, las vesiculitas que la almacenan se fusionan con la membrana plasmática y, por un poro que se abre en milisegundos, arrojan la adrenalina al torrente circulatorio, que la lleva a todos los órganos en segundos.

Allí, combinándose con los receptores adrenérgicos alfa y beta, va a ocasionar una repentina aceleración del latido cardiaco, un asombroso aumento de la fuerza de contracción del corazón, una drástica elevación de presión arterial para oxigenar bien los tejidos y, curiosamente, una vasoconstricción en lechos arteriales dérmicos y gastrointestinales y una vasodilatación en lechos arteriales del músculo esquelético, desviando la sangre de los primeros al segundo. La adrenalina circulante también moviliza glucosa del hígado, al tiempo que dilata los bronquioles para llevar más oxígeno a los tejidos, al tiempo que dilata las pupilas para aumentar la agudeza visual. Esta vasta y bien orquestada respuesta, controlada desde el cerebro pero interpretada por la médula suprarrenal, pone al conjunto del organismo en tensión para reaccionar ante el conflicto con dos opciones, luchar o huir, en suma, para sobrevivir. En 1932, el fisiólogo estadounidense Walter Cannon definió esta reacción como la “respuesta de lucha o huída”.

¿Tiene la adrenalina alguna aplicación farmacológica?, pregunté a mis alumnos. Algunos respondieron que quizás podría funcionar en la resucitación cardiorrespiratoria. Hace tres días, una amiga excelente internista, me contaba que un familiar de 82 años tuvo un infarto de miocardio, con una taquicardia ventricular. En la sala de espera recibió la noticia de que había tenido un paro cardiaco. En su testamento vital había decidido donar sus órganos, y por ello, los familiares pensaron en poner en marcha el papeleo correspondiente. En eso, la noticia del fallecimiento de la paciente se cambió por la de su resucitación. La adrenalina hizo su trabajo. Y la paciente celebraba su centenario, 18 años después de aquel episodio. Les conté también el episodio de shock anafiláctico por una picadura de abeja, que sufrió un amigo nefrólogo, y del que se recuperó milagrosamente gracias a la adrenalina.

Preguntas de estudio

6.1.  La adrenalina (elija la opción incorrecta):

1. Disminuye la frecuencia cardiaca
2. Produce broncodilatación
3. Aumenta la presión arterial
4. Moviliza glucosa del hígado
5. Produce midriasis

Correcta: a. Al contrario; la adrenalina acelera el corazón por activar los receptores adrenérgicos beta-1 cardiacos.

6.2. Receptores adrenérgicos que medían los efectos de la adrenalina (seleccione el incorrecto):

1. Taquicardia (beta 1)
2. Efecto inotrópico positivo (beta 1)
3. Broncodilatación (beta 2)
4. Movilización de glucosa desde el glucógeno hepático (alfa 2)
5. Vasoconstricción en lecho esplácnico (alfa 1)

Correcta: d. Esta opción es falsa, ya que este efecto metabólico de la adrenalina esta mediado por receptores beta adrenérgicos.

6.3. El shock anafiláctico es una reacción alérgica aguda, producida por antibióticos (particularmetne del grupo de las penicilinas), por una picadura de abeja o por alimentos. ¿Cómo actúa la adrenalina y cómo se administra al paciente que se encuentra en esta situación de emergencia? (elija la opción incorrecta)

1. La adrenalina produce broncodilatación mediada por receptores beta 2 adrenérgicos.
2. Ello permea la vía respiratoria para que llegue más oxígeno a los órganos. 
3. Produce también vasoconstricción en lechos arteriales bronquiolares mediada por receptores adrenérgicos alfa.
4. Ello detiene la extravasación de plasma desde la luz vascular al alveólo.

Correcta: e. La jeringa precargada con 1 mg/mL de adrenalina esta preparada para inyectarla subcutáneamente y mejor intravenosamente (si se puede coger un vaso); por vía oral, al no absorberse, no ejercería efecto alguno.

Ser hipertenso tiene ciertos inconvenientes.

El más aparente es el riesgo cardiovascular en el largo plazo. Pero ese riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebral vascular, no molesta en el día a día. Lo que si puede perturbar más a los que somos hipertensos es la medicación antihipertensiva.

Personalmente, siempre he mostrado afinidad por el carvedilol, ese instrumento que toca los receptores adrenérgicos beta enlenteciendo el corazón, y los alfa produciendo vasodilatación y descenso de la presión arterial.
Llevaba yo un puñado de años con carvedilol, enalapril e hidroclorotiazida, una combinación de medicaciones que relajaban razonablemente mi estado hipertensivo a niveles normotensos.

Un día, para mitigar mis molestos despertares nocturnos diuréticos, se me prescribió tamsulosina, un bloqueante alfa-adrenérgico con cierta selectividad por los receptores adrenérgicos α1A prostáticos. Etiquetado así, parecería que este alfa-bloqueante no tendría por qué producir vasodilatación sistemática. Añadí, pues, con cierta confianza, el nuevo medicamento a mi pauta trifarmacológica antihipertensiva.
Una noche, mi vejiga me despertó para que fuera al baño. Al ponerme de pie, sentí que todo me daba vueltas y tuve que agarrarme a lo que pude para no desplomarme. Combinada con el bloqueo alfa del carvedilol, la tamsulosina (que no es tan selectiva como se dice) contribuyó a aquel molesto y, potencialmente peligroso, episodio de hipotensión ortostática.

Eché mano de mis conocimientos (farmacológicos) y me dije que debía suprimir el efecto alfa-bloqueante del carvedilol, cambiando de beta-bloqueante. Recurrí al bisoprolol a dosis bajas (2,5 mg en administración matinal), que es cardioselectivo y carece de efectos vasodilatadores. También reduje la dosis diaria de enalapril/hidroclorotiazida (10/12,5 mg, una vez al día). Y por supuesto, me quedé con la tamsulosina prostática, que también debe estar, contribuyendo a la normalización de mi presión arterial (aunque la tal tamsulosina presuma de selectividad). Eso si, los 0,4 mg diarios de tramsulosina los tomo al acostarme (a pesar de que se aconseja ingerirla por la mañana, después del desayuno). Prefiero sufrir una hipotensión ortostática por la noche en casa, antes que conduciendo el coche por la mañana. La selectividad de los fármacos es un concepto relativo; como tantas cosas en la vida.

Preguntas de estudio

¿Cuál de los siguientes fármacos (o asociaciones de fármacos) tiene mayor riesgo de producir hipotensión ortostática? (señale la opción correcta):

1. Hidroclorotiazida
2. Enalapril
3. Tamsulosina
4. Carvedilol
5. Carvedilol asociado a tamsulosina

Opción correcta: e

La hipotensión ortostática puede producirse con los siguientes grupos de fármacos, excepto uno (señale la opción incorrecta)

1. Alfa-bloqueantes
2. Beta-bloqueantes
3. α2-agonistas de acción central
4. Bloqueantes neuronales adrenérgicos
5. Bloqueantes de la placa motora

Opción incorrecta: e

El otro día participé en una curiosa discusión. Éramos dos farmacéuticos de oficina de farmacia, un farmacéutico de hospital, una médico de atención primaria, yo mismo. El debate comenzó con una crítica de las farmacéuticas a la descuidada actividad prescriptora del médico de atención primaria. Surgió el socorrido tema del paciente añoso polimedicado y las interacciones farmacológicas y reacciones adversas de los 10-12 y hasta 15 fármacos que toman muchos de esos pacientes.

La discusión subió de tono cuando una de las farmacéuticas contó una reciente historia: un cliente acudió a la farmacia con una receta de tramadol. Al comprobar en el ordenador el historial farmacoterápico del paciente, le dijo que ya estaba administrándose un potente analgésico vía transdérmica, en forma de parches de fentanilo, y que el tramadol no debía tomarlo porque pertenecía al mismo grupo de medicamentos opioides que el fentanilo. El paciente insistía en defender que su médico era el más adecuado para conocer la medicación prescrita y por ello, exigía que se le dispensara el tramadol.

Yo ni quito ni pongo rey. Pero si que sé que escrito está en textos de farmacología y en vademécums que el fentanilo, un opioide de gran potencia (100 veces más que la morfina) se utiliza en forma de parches transdérmicos en el tratamiento del dolor oncológico crónico, así como en el dolor resistente a otros fármacos que requieren analgesia con opioides. Su buena absorción transdérmica se debe a su alta lipofilicidad. Por su parte, el tramadol es también un agonista opioide, pero con una potencia 5.000 veces inferior a la del fentanilo; y también se que se toma vía oral, solo o asociado a paracetamol, en dolores de cierta gravedad.

¿Tiene sentido administrar dos opioides juntos? En la tertulia todos estuvimos de acuerdo que no. También lo están los textos, las fichas técnicas, las agencias reguladoras de medicamentos, las unidades hospitalarias de dolor y hasta los médicos de familia. También están de acuerdo en no duplicar la prescripción de dos beta-bloqueantes o de dos antibióticos con el mismo mecanismo de acción.

La farmacéutica intentaba explicar al paciente cliente estos argumentos, pero este seguía erre que erre: su médico era el que tenía razón. Dado el riesgo aditivo de reacciones adversas centrales, la farmacéutica llamó al médico prescriptor quien, tras una conversación tensa, se avino a cambiar la prescripción de tramadol por ibuprofeno, como terapia analgésica de rescate.

La médico de atención primaria, que ejercía en Sevilla, comentó que tenía asignado un tiempo de 3 minutos por paciente. Ese tiempo me da para buscar en el ordenador, si acaso, la historia clínica del paciente, añadió. Por ello no se sorprendía de que se produjeran estos graves errores de prescripción.

Preguntas de estudio

El fentanilo (seleccione la opción incorrecta):

1. Pertenece al grupo de los analgésicos opioides.
2. Posee una elevada lipofilicidad.
3. Es 100 veces menos potente que la morfina.
4. Se absorbe bien por vía transdérmica.
5. Puede administrarse en forma de parches transdérmicos.

Respuesta incorrecta: c. En realidad, el fentanilo es 100 veces más potente que la morfina; en la pregunta se dice al revés. El resto de las opciones son correctas, como se menciona en el texto.

El tramadol (seleccione la opción correcta):

1. Pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).
2. Posee efectos antiinflamatorios.
3. Pertenece al grupo de los opioides.
4. Es más potente que el fentanilo.
5. No puede asociarse a paracetamol.

Respuesta correcta: c. Pues en efecto, el tramadol es un opioide.

3- Prostatismo e ibuprofeno

En su informe, mi urólogo dicta que sufro un síndrome prostático. Bastante común a mi edad setentona, por lo demás. Ello merma mi calidad de vida nocturna (despertares miccionales cada hora y media o dos horas; a veces, en situaciones de estrés, incluso más frecuentemente); en consecuencia, también merma mi calidad de vida diurna, por la sensación de cansancio. Como esto es un hecho inveterado, me acomodo como puedo donde puedo y doy una cabezadita.En días de trabajo suelo acostarme a las 10 de la noche.

Un día, me desperté por tercera vez para ir al cuarto de baño a las 2 de la mañana. Antes de volverme a la cama me dolía ligeramente la cabeza y tomé, equivocadamente, un comprimido de ibuprofeno (solía tomar paracetamol). ¡Me desperté a la 7 de la mañana! Mi sorpresa fue mayúscula pues hacía años que no dormía 5 horas seguidas.Ante la sospecha de que el ibuprofeno fuera causante de este prodigio hipnótico, una noche tomé un comprimido de 600 mg de ibuprofeno. Aquella gloriosa noche me desperté solo un par de veces.

Un breve párrafo del clásico (y didáctico) texto de fisiología médica, el Guyton y Hall, podría explicar la razón de que el ibuprofeno mitigara el número de mis despertares miccionales nocturnos. Reza así: <<Al oponerse a la vasoconstricción de las arterias aferentes de los glomérulos renales, inducida por la actividad simpática (y más en situaciones de estrés) , las prostaglandinas pueden contribuir a mitigar la reducción excesiva de la velocidad del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo renal. Por ello, la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en condiciones de estrés posquirúrgico, por ejemplo, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, puede originar una reducción significativa del filtrado glomerular>>. Y por ende, añado yo, un AINE relativamente seguro como el ibuprofeno, puede disminuir el número de despertares miccionales nocturnos, disminuyendo la diuresis y mitigando la velocidad de llenado de la vejiga de la orina.El ibuprofeno pertenece al nutrido grupo de los AINE cuyos efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios les convirtieron en una medicación con amplias indicaciones desde que la legendaria aspirina irrumpiera en la clínica a principios del siglo XX.

Pero si vastas son las indicaciones de los AINE más lo son, si cabe, sus efectos adversos, incluidos los renales; por otra parte, la retención de sodio y agua puede causar un descontrol de la presión arterial en el sujeto hipertenso. Surge pues la pregunta de si los pacientes prostáticos podemos tomar cada noche un comprimido de ibuprofeno para disminuir el número de despertares nocturnos miccionales. La respuesta, como en la de tantos problemas médicos, es escueta: según. Existe idiosincrasia entre individuos con respecto al efecto de los AINE, seguramente por el grado de inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y la consiguiente disminución de las prostaglandinas.

Desde luego, en mi organismo el ibuprofeno hizo su trabajo de forma fulminante. Por otra parte, conviene tener muy presente el riesgo cardiovascular y renal con el uso continuado de los AINE, máximo si existe insuficiencia renal e hipertensión, como es mi caso. Por ello, este experimento que hago conmigo mismo, lo repetiré con prudencia y con la mínima dosis de ibuprofeno (200-400 mg al acostarme). Veré si este efecto fue una casualidad o si es real. No tendré problemas para elegir la dosis; en el MEDIMECUM, en la sección de Aparato Locomotor, aparece un listado de más de 60 preparados de ibuprofeno de distintos laboratorios farmacéuticos, incluyendo comprimidos de 200, 400 o 600 mg. Una oferta increíble teniendo en cuenta que un envase de comprimidos cuesta 2 euros.

Preguntas de estudio

1. El ibuprofeno (señale la opción incorrecta):
2. Pertenece al grupo de los AINE
3. Posee efectos analgésicos
4. También posee efectos antipiréticos
5. Y además, posee efectos antiinflamatorios
6. Y, por supuesto, inhibe la agregación plaquetaria.

Respuesta. La opción incorrecta es la e, ya que el ibuprofeno comparte con la aspirina todos los efectos mencionados menos la inhibición de la agregación plaquetaria. De hecho, antogoniza el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina.

1. Ibuprofeno y filtrado glomerular (elija la opción incorrecta):

1. El filtrado glomerular depende del flujo sanguíneo renal
2. La vasoconstricción de la arteria glomerular aferente se produce por la actividad simpática, que disminuye el filtrado glomerular.
3. Por producir vasodilatación, las prostaglandinas contrarrestan la vasoconstricción de la arteria aferente glomerular, aumentando el filtrado glomerular.
4. Al inhibir la ciclooxigenasa y por consiguiente la producción de prostaglandinas, el ibuprofeno disminuirá el filtrado glomerular.
5. Por tanto, el ibuprofeno aumentará la diuresis.

Respuesta. La opción incorrecta es e, ya que el efecto del ibuprofeno es el contrario, una disminución del filtrado glomerular y, por ende, de la diuresis.

1. Ibuprofeno y prostatismo (elija la opción correcta):

1. El ibuprofeno tiene efectos hipnóticos a nivel central y por ello mitiga los despertares nocturnos miccionales en el paciente prostático.
2. El ibuprofeno aumenta la retención renal de sodio y la eliminación de agua.
3. El efecto adverso más característico del ibuprofeno es la nefroprotección.
4. La disminución del número de despertares nocturnos miccionales, inducida por el ibuprofeno, se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la disminución del filtrado glomerular.
5. El ibuprofeno aumenta la velocidad del filtrado glomerular y, por ende, disminuye el número de despertares nocturnos en el paciente prostático.

Respuesta: La única respuesta correcta es la de la opción d, ya que al disminuir el filtrado glomerular (indirectamente por inhibir la COX, la síntesis de prostaglandinas) también disminuye la diuresis y la velocidad de llenado de la vejiga de la orina.

En la Revista Prescripción de Fármacos (2019; 25:48) Aneta Wojnicz relata una interesante reacción adversa que se resolvió con un ajuste de dosis y la monitorización de los niveles plasmáticos de dasatinib. Se trata de FLC, un hombre de 31 años diagnosticado en 2005 de un síndrome mieloproliferativo tipo leucemia mieloide crónica (LMC), que inicia tratamiento con imatinib, un inhibidor de tirosina cinasa de primera generación.

En 2011, el hematólogo constata que está perdiendo la respuesta hematológica completa así como la respuesta molecular mayor BCL-ABL; por ello  sospecha que está desarrollando resistencia a imatinib. Así pues, decide prescribir dasatinib, un fármaco 100 veces más potente que el imatinib para inhibir la tirosina cinasa BCR-ABL, responsable de la LMC. Prescribe la pauta de 70 mg/12 h vía oral. 

En diciembre de ese año el paciente padece un cuadro de disnea progresiva, derrame pleural y pericárdico, síntomas que se acompañan de hipertensión pulmonar. Una vez descartadas varias posibles etiologías, el médico atribuye el cuadro al dasatinib. Por ello, envía una muestra de sangre al laboratorio para que monitorice los niveles valle  del fármaco en plasma, que resultaron ser de     2,63 ng/mL, casi el doble de los considerados como eficaces y seguros. 

El cuadro de derrame pleural e hipertensión pulmonar se resolvió suspendiendo el dasatinib y tratando al paciente con sildenafilo, espironolactona, digoxina y metilprednisolona. Tres meses después se reinició el tratamiento con dasatinib pero a una dosis menor, 100 mg/24 h. Con esta pauta, los niveles plasmáticos del fármaco descendieron a 1,43 ng/mL, en el rango de eficacia-seguridad descrito para este tinib de segunda generación. Pronto se logró de nuevo una respuesta hematológica completa, así como una respuesta molecular mayor (niveles indetectables de la tirosina cinasa BCR-ABL), respuesta que persiste tras 2 años de tratamiento, con niveles plasmáticos valle de dasatinib por debajo de          1,5 ng/mL.

El mecanismo del derrame pleural es una incógnita. Está probablemente asociado a todos los inhibidores de tirosina cinasa BCR-ABL, aunque solo se ha observado en el 5% de los pacientes tratados con dasatinib. De ahí la relevancia de seguir al paciente cuidadosamente para detectar la eventual instauración de edema, disnea y posible derrame pleural. En cualquier caso, el cuadro suele presentarse con carácter leve-moderado y remite con la supresión del dasatinib y el tratamiento oportuno, a base esencialmente de diuréticos y corticosteroides.

Preguntas de estudio

1. Sobre el imatinib y dasatinib (elija la opción incorrecta):

1. El imatinib es un fármaco de primera generación del grupo tinib.
2. El dasatinib es un fármaco de segunda generación.
3. Ambos, imatinib y dasatinib inhiben la tirosina cinasa BCR-ABL.
4. En esta inhibición se basa su eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
5. El imatinib es 100 veces más potente que el dasatinib, inhibiendo la tirosina cinasa BCR-ABL.

Opción incorrecta: e. En efecto, ocurre justo lo contrario, que el dasatinib es 100 veces más potente que el imatinib para inhibir la enzima tirosina cinasa BCR-ABL. Las otras 4 opciones son correctas, como se explica en el texto.

2. Sobre el derrame pleural asociado a los inhibidores de tirosina cinasa (elija la opción incorrecta):

1. Todos los inhibidores de tirosina cinasa tienen como efecto secundario la retención hídrica, un factor que contribuye al derrame pleural.
2. Sin embargo, el edema pleural solo se ha vinculado al dasatinib.
3. El edema pleural asociado al dasatinib se produce en el 30 % de los pacientes de leucemia mieloide crónica tratados con el fármaco.
4. El cuadro de edema y derrame pleural es leve-moderado.
5. El cuadro de edema pleural está asociado a dosis y niveles plasmáticos elevados de dasatinib.

Opción incorrecta: c. La incidencia de edema pleural asociado al dasatinib es de del 5 %, y no de un 30 %, como se dice de la opción c.

1- Ajuste de la dosis de imatinib

Mis colaboradoras doctoras Ana Ruiz Nuño y Aneta Wojnicz pusieron en marcha la monitorización de los niveles de fármacos en sangre, con un sistema combinado de cromatografía de alta presión y espectrometría de masas, en el Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de La Princesa, en Madrid. Aneta acaba de publicar un interesante caso de resistencia a un fármaco, que se corrigió con la monitorización de sus niveles plasmáticos y el correspondiente ajuste de dosis. 

Se trata de un paciente de 52 años diagnosticado de leucemia mieloide crónica Ph+ (LMC), que inicia tratamiento con 300 mg/día de imatinib, un inhibidor de tirosina cinasa. Tras 2 meses de tratamiento no se consigue una respuesta molecular mayor (RMM). La concentración plasmática del imatinib en valle (antes de ingerir la dosis siguiente) es de 0,68 µg/mL. Tras 6 meses de tratamiento, el paciente continúa en remisión molecular incompleta; la concentración plasmática es de 0,59 µg/mL. Estos niveles están muy por debajo de los recomendados, entre 1 y 3 µg/mL. El paciente comenzó a tomar 400 mg/día de imatinib y a los 3 meses de tratamiento, con unos niveles plasmáticos de 1,1 µg/mL, entró en remisión molecular mayor completa.

No hay muchos fármacos que requieran la monitorización de sus niveles plasmáticos para delimitar la relación beneficio-riesgo con una adecuada dosificación. El imatinib es uno de ellos pues como comentan las doctoras Wojnicz en su comunicación (Actualidad en Farmacología y Terapéutica, AFT, 17:78, 2019), el imatinib sí que tiene una relación dosis-respuesta definida en la LMC.

Pregunta de estudio

La determinación de los niveles plasmáticos de imatinib es necesario en la LMC (seleccione la opción incorrecta):

1. Cuando el paciente obtiene una respuesta molecular mayor.
2. Si el paciente tiene una respuesta molecular parcial.
3. Deben determinarse en plasma en el valle, antes de la administración de la concentración siguiente (concentración mínima, Cmin)
4. Los niveles plasmáticos deben ser superiores a 1 µg/mL. 
5. La dosis debe subirse de 300 mg/día a 400 mg/día.

Opción incorrecta: 1